Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO]. El mitotano es una sustancia con actividad citotóxica sobre la corteza suprarrenal, aunque puede causar la inhibición suprarrenal, aparentemente sin destrucción celular. El mecanisnío bioquímico de su actividad es desconocido. Existen datos que sugieren que el mitotano modifica el metabolismo periférico de los esteroides además de suprimir directamente la corteza suprarrenal. La administración de mitotano altera el metabolismo extra-suprarrenal del cortisol en humanos, lo que conlíeva una reducción de los 17-hidroxí-corticoesteroides, incluso sin que disminuyan los niveles de corticoesteroides en plasma. Aparentemente, el mitotano aumenta la síntesis de 6-beta-hidroxil-colesterol.
Experiencia clínica: No se ha estudiado en ningún programa terapéutico clínico. La información clínica disponible procede principalmente de datos publicados obtenidos en pacientes con carcinoma suprarrenal inoperable o metastático. En términos de la supervivencia general, cuatro estudios han concluido que el tratamiento con mitotano no mejora la tasa de supervivencia, mientras que otros cinco han encontrado un aumento de la tasa de supervivencia. De estos últimos, tres sólo encuentran dicha mejora en pacientes con niveles de mitotano en plasma superiores a los 14 mg/l. En términos de regresión total o parcial del tumor y/o la metástasis, once estudios han demostrado cierto grado de mejora y en ocasiones remisiones duraderas. No obstante, en varios estudios faltan o no se indican los criterios objetivos con los que se evaluó la respuesta de los tumores. Existen, sin embargo, algunos estudios que ofrecen información exacta sobre la regresión o desaparición del tumor y que demuestran que el umbral de 14 mg/l parece necesario para inducir una regresión tumoral objetiva. Además, el mítotano induce un estado de insuficiencia suprarrenal que conduce a la desaparición del síndrome de Cushing en pacientes con carcinoma suprarrenal secretor y precisa hormonoterapia de sustitución.

Indicaciones

– Tratamiento sintomático del [CARCINOMA CORTICOSUPRARRENAL] avanzado (inextirpable, metastático o de recaída). No se ha determinado el efecto en el carcinoma no funcional de la corteza suprarrenal.

Posología

Oral.
Adultos:
– Inicialmente, 2-3 g diarios. La dosis diaria total se podrá dividir en dos o tres tomas, como convenga al paciente. En los casos de que se pueda controlar los niveles en plasma, la dosis inicial ser de hasta 4-6 g diarios en varias tomas hasta alcanzar una dosis acumulativa de 75 g (en aproximadamente 15 días). A partir de ahí, es razonable controlar el nivel en plasma una vez al mes hasta que se alcance una dosificación estable.
– Mantenimiento: Las dosis se podrán reducir a 1-2 g diarios después de dos meses de tratamiento (dosis acumulativa de 200 g) o en caso de toxicidad.
Si aparecieran reacciones adversas graves, como neurotoxicidad, puede que haya que interrumpir temporalmente el tratamiento con mitotano. En caso de toxicidad leve, se deberá reducir la dosis hasta alcanzar la máxima tolerada.
– Niveles plasmáticos: La toxicidad neurológica se ha asociado con niveles superiores a 18-20 mg/l y, por lo tanto, no se deberá alcanzar este umbral. Hay pruebas menores de que los niveles en plasma superiores a 14 mg/l pueden significar una mayor eficacia. Cuando se reajuste la dosis habrá que tener en cuenta que estos reajustes no cambian de forma inmediata los niveles de mitotano en plasma.
– Duración del tratamiento: se deberá continuar mientras se observen beneficios clínicos. Si no se observaran beneficios clínicos después de 3 meses a la dosis óptima (basándose en criterios empíricos o de control del fármaco) y no se observara toxicidad, se podrá considerar la posibilidad de aumentar la dosis hasta 6 g diarios.
– Niños: No se ha determinado la seguridad y eficacia del mitotano en pacientes de menos de 18 años. Experiencia muy limitada.
El tratamiento se deberá iniciar con entre 1,5 y 3,5 g/m2/día y se podrá reducir después de 2 ó 3 meses según los niveles de mitotano en plasma. Como con los adultos, las dosis deberán reducirse en caso de toxicidad grave.
– Insuficiencia hepática: Se metaboliza principalmente en el hígado. No hay experiencia con el uso de mitotano en pacientes con enfermedad hepática. No se recomienda el uso en pacientes con enfermedad hepática grave y se deberá actuar con prudencia en los casos de enfermedad hepática leve a moderada, En estos pacientes es especialmente recomendable controlar los niveles de mitotano en plasma.
– Insuficiencia renal: No hay experiencia en pacientes con enfermedad renal. No se recomienda el uso del mitotano en pacientes con enfermedad renal grave y se deberá actuar con prudencia en los casos de enfermedad renal leve a moderada. En estos pacientes es especialmente recomendable controlar los niveles de mitotano en plasma.
– Ancianos: No hay experiencia con el uso de mitotano en pacientes de edad avanzada, así que no hay suficientes datos para ofrecer una pauta de dosificación para este grupo. Hasta que se disponga de más datos, se deberá actuar con prudencia y se recomienda encarecidamente controlar los niveles de mitotano en plasma.
– Normas para la correcta administración: Se tomará preferentemente durante las comidas. La dosis diaria total se podrá dividir en dos o tres tomas, como convenga al paciente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– La lactancia materna está contraindicada. Se deberá tener en cuenta que tarda en eliminarse una vez interrumpido el tratamiento.
– No se deberá utilizar concomitantemente con espironolactona.

Precauciones

– [SINCOPE], [TRAUMATISMO] graves o [INFECCION]: se deberá interrumpir temporalmente, ya que su principal acción es la supresión suprarrenal. En estas circunstancias se deberán administrar esteroides exógenos, ya que puede que la glándula suprarrenal deprimida no empiece a secretar esteroides inmediatamente. Se deberá pedir a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si sufren una lesión, infección u otra enfermedad, ya que corren un mayor riego de insuficiencia adrenocortical aguda. Los pacientes deberán llevar encima la tarjeta que indique que tienen tendencia a la insuficiencia suprarrenal y que se deben tomar medidas adecuadas de precaución en el caso de ser atendidos en urgencias.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En insuficiencia leve o moderada se deberá actuar bajo vigilancia clínica, siendo aconsejable controlar los niveles en plasma.
En insuficiencia hepática grave o renal grave, no hay experiencia clínica suficiente.
– [SOBREPESO]: Como el mitotano se almacena principalmente en el tejido adiposo, se deberá tener cuidado cuando se trate a pacientes con sobrepeso, ya que en estos pacientes puede tardar más la liberación.
– Alteracioines del sistema nervioso central: La administración continúa y a largo plazo de altas dosis de mitotano puede provocar lesiones cerebrales irreversibles y afectar a la función del cerebro. Se deberá realizar periódicamente evaluaciones neurológicas y del comportamiento, sobre todo cuando los niveles de mitotano en plasma superen los 20 mg/l.
– [ENFERMEDAD DE ADDISON]: Un porcentaje sustancial de pacientes tratados muestran señales de insuficiencia suprarrenal. Por lo tanto, puede que sea necesario tratar a estos pacientes con esteroides de sustitución. Como el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de las proteínas que ligan los esteroides, es necesario determinar los niveles de cortisol libre y corticotropina (ACTH) para determinar la dosificación óptima de los esteroides de sustitución.
– [CIRUGIA]: Se ha observado un mayor tiempo de hemorragia, lo que deberá tenerse en cuenta en caso de cirugía.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se tomará preferentemente durante las comidas.
– Se deberá advertir a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si sufren una lesión, infección u otra enfermedad, ya que corren un mayor riego de insuficiencia adrenocortical aguda.
– Los pacientes deberán llevar encima la tarjeta que se incluye con el prospecto CI) el embalaje
exterior que indica que tienen tendencia a la insuficiencia suprarrenal y que se deben tomar medidas adecuadas de precaución en el caso de ser atendidos en urgencias
– Se deberá aconsejar a las mujeres potencialmente fértiles que utilicen un método eficaz de contracepción durante el tratamiento.
– Notifique a su médico los medicamentos que toma.
– Se deberá advertir a los pacientes que no conduzcan, utilicen máquinas peligrosa.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar la administración se deberán retirar quirúrgicamente de las grandes masas metastáticas todos los tejidos tumorales posibles. Esto es necesario para minimizar la probabilidad de infarto y hemorragia en el tumor debido al rápido efecto citotóxico del mitotano.
– Los pacientes deberán llevar encima la tarjeta que indica que tienen tendencia a la insuficiencia suprarrenal.
– Control de los niveles en plasma: se puede utilizar para establecer el regimen posológico. Puede ser especialmente útil en los casos en los que se considere necesario administrar dosis iniciales mayores para llegar antes a los niveles terapéuticos deseados (por ejemplo, en pacientes muy sintomáticos). La ventana terapéutica del mitotano está entre 14 mg/l y 20 mg/l. Los niveles en plasma superiores a 20 mg/l pueden ir asociados con reacciones adversas graves y no ofrecer mayores ventajas en términos de eficacia.
– Se deberá realizar periódicamente evaluaciones neurológicas y del comportamiento, sobre todo cuando los niveles en plasma superen los 20 mg/l.
– Se deberán vigilar estrechamente la posible necesidad de cambiar las dosis de anticoagulante.
– El mitotano es un inductor de las enzimas hepáticas y se deberá utilizar con prudencia en caso de uso concomitante con productos a los que afecte la inducción de las enzimas hepáticas (

Interacciones

– Espironolactona: estudios aislados han evidenciado pérdida de la acción del mitotano en la enfermedad de Cushing debido a la espironolactona.
– Anticoagulantes orales: Se ha observado que el mitotano acelera el metabolismo hepático de la warfarina Monitorizar el tiempo de protrombina.
– Sustancias metabolizadas a través del cítocromo P450: el mitotano tiene un efecto inductor del citocromo P450. En ausencia de información sobre los isoenzimas específicos del P450 implicados, se deberá tener cuidado cuando se receten simultáneamente sustancias activas metabolizadas por esta vía, tales como anticonvtulsivantes, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e hipérico.

Análisis clínicos

– Se ha demostrado que el mitotano aumenta el nivel en plasma de la proteína que se une a las hormonas: se deberá tener esto en cuenta cuando se interpreten los resultados de las pruebas hormonales.

Embarazo

Los datos disponibles, procedentes de un número limitado de embarazos expuestos a este medicamento, indican que el mitotano tiene reacciones adversas en la salud del feto. No se han realizado estudios de reproducción en animales para el níitotano. Los estudios realizados en animales con sustancias similares han mostrado que existe toxicidad en el proceso reproductivo. Sólo deberá administrarse a mujeres embarazadas si es claramente necesario y si los beneficios clínicos compensan claramente cualquier riesgo potencial para el feto.
Se deberá aconsejar a las mujeres potencialmente fértiles que utilicen un método eficaz de contracepción durante el tratamiento. Se deberá tener en cuenta que el mitotano tarda en eliminarse del cuerpo una vez interrumpido el tratamiento.

Lactancia

Dada la naturaleza lípofilica del mitotano, es probable que se excrete a la leche materna. La lactancia materna está contraindicada mientras se tome mitotano. Se deberá decidir entre dejar de dar el pecho o interrumpir eltratamiento, teniendo en cuenta, para cada caso individual, la importancia del tratamiento para la madre.
Se deberá tener en cuenta que el mitotano tarda en eliminarse una vez interrumpido el tratamiento.

Niños

Experiencia clínica limitada. En niños puede observarse un retraso neuropsicológico durante el tratamiento. En estos casos se deberá investigar la función del tiroides para identificar posibles disfunciones del tiroides por mitotano. También pueden observarse hipotiroidismo y retraso del crecimiento.
Experiencia clínica: la información clínica procede principalmente de un gran estudio retrospectivo en niños (edad media, 4 años) que tenían un tumor primario inextirpable o que presentaban un tumor recurrente o metástasis. La mayoría de los niños (75%) presentaban síntomas endocrinos. Se administró solo o combinado con quimioterapia con varios agentes. En general, el intervalo sin enfermedad fue de 7 meses (entre 2 y 16 meses). Se dieron tumores recurrentes en el 40% de los niños. La tasa de supervivencia a los 5 años era del 49%.

Efectos sobre la conducción

Se deberá advertir a los pacientes que no conduzcan, utilicen máquinas ni realicen otras actividades peligrosas que precisen agudeza mental y tisica, ya que pueden experimentar sedación, letargo, vértigo y otras reacciones adversas del sistema nervioso central.

Reacciones adversas

Más del 80% de los pacientes tratados con mitotano han presentado al menos tío tipo de reacción adversa. Los principales tipos de reacciones adversas son los siguientes:
– Cardiovasculares: (<1%): [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION ORTOSTATICA],
– Dermatológicas: (5-25 %): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS], [DOLOR EPIGASTRICO], [DIARREA], [VOMITOS], [MUCOSITIS]. Los trastornos gastrointestinales son los que se observan con mayor frecuencia (entre 10-100%) de los pacientes) y son reversibles cuando se reduce la dosis.
– Ginecológicas/Obstétricas: (>10%): [GINECOMASTIA].
– Hepatobiliares: (1-10%): [HEPATITIS AUTOINMUNE].
– Metabolismo y nutrición: (>10%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]. (<1%): hipouricemia.
– Neurológicas/psicológicas: (>10%): [ANOREXIA], [ASTENIA], [MIASTENIA GRAVE], [PARESTESIA], [CONFUSION], [VERTIGO], [SOMNOLENCIA], [ATAXIA]. (1-10%): [MAREO], [CEFALEA], [MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS]. La anorexia podría indicar el inicio del deterioro del sistema nervioso central.
Las reacciones adversas del sistema nervioso aparecen en aproximadamente el 40% de los paciente. Otras reacciones adversas del sistema nervioso central, como problemas de memoria, agresividad, sindrome vestibular central, disartria o sindrome de Parkinson. Las reacciones adversas graves parecen estar ligadas a la exposición acumulativa al mitotano y su probabilidad de aparición es máxima cuando los niveles de mitotano en plasma son de 20 mg/l o mayores. A altas dosis y tras un uso prolongado, puede verse afectada la función cerebral. Las reacciones adversas del sistema nervioso parecen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento.
En niños puede observarse un retraso neuro-psicológico durante el tratamiento con mitotano. También pueden observarse [HIPOTIROIDISMO] y [RETRASO EN EL CRECIMIENTO].
– Oculares: (<1%): [VISION BORROSA], [DIPLOPIA], [CATARATAS], [DEGENERACION MACULAR], [RETINOPATIA].
– Renales/urinarios: (<1%): [HEMATURIA], [CISTITIS], [PROTEINURIA].
– Sanguíneas/sistema linfático: aumento del tiempo de hemorragia (90%), [LEUCOPENIA] (8-12%). (1-10%): [TROMBOPENIA], [ANEMIA].
– General: (<1%): [EXCESO DE SUDORACION], [FIEBRE], [RUBORIZACION].
– Infecciones: (<1%): [MICOSIS OPORTUNISTAS].

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Este medicamento no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Los cuidadores deben llevar guantes desechables cuando toquen los comprimidos. La eliminación de los envases no utilizados o los comprimidos con signos deben retirarse conforme a las normas establecidas por las autoridades.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2005.