Acción y mecanismo

La tigeciclina es un antibacteriano del grupo de las tetraciclinas, que actúan bloqueando la síntesis proteica bacteriana en las primeras fases de la elongación. Concretamente, se unen al sitio A de la subunidad 30S del ribosoma, impidiendo con ello que pueda acceder el aminoacil-ARNt. Con ello se impide la incorporación de nuevos aminoácidos a la cadena proteica en formación. Todo ello se traduce una acción predominantemente bacteriostática.
Tiene un espectro antibacteriano relativamente amplio, aunque es algo más activa frente a cocos grampositivos que frente a bacilos gramnegativos. Es capaz de evitar el mecanismo de resistencia bacteriana a las tetraciclinas antiguas basado en la producción bacteriana de bombas de flujo, así como algunos otros mecanismos secundarios de resistencia, tales como el de protección ribosomal. No obstante, no evita la acción de ciertas bombas de flujo multifármacos codificadas cromosómicamente, como las de Proteus y
Pseudomonas (sistema de flujo MexXY-OprM).
Entre las especies bacterianas patógenas sensibles a tigeciclina pueden citarse:
* Grampositivos: Enterococcus spp.(incluyendo cepas resistentes a vancomicina), Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a bencilpenicilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosos (incluyendo S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus grupo viridans
* Gramnegativos: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Anaerobios, Bacteroides fragilis (grupo), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Prevotella spp.
En general, se considera con sensibilidad disminuida o totalmente resistentes a Acinetobacter, Morganella, Providencia, Proteus y Pseudomonas

Farmacocinética

Vía intravenosa:
– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 71- 89 %,. Se distribuyó a la mayoría de los tejidos siendo la exposición más elevada en la médula ósea, glándulas salivales, glándula tiroidea, bazo, y riñón. El volumen de distribución es de 500 a 700 l (de 7 a 9 l/kg), lo que indica que tigeciclina se distribuye ampliamente más allá del volumen plasmático y se concentra en los tejidos.
No se dispone de datos sobre si la tigeciclina atraviesa la barrera hematoencefálica. En estudios de farmacología clínica en los que utilizó la pauta de 100 mg de tigeciclina seguidos de 50 mg cada 12 horas se obtuvo una Cmax sérica en estado estacionario de 866±233 ng/ml cuando tigeciclina se administró mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos y de 634±97 ng/ml cuando se administró mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos. La AUC0-12h en estado estacionario fue de 2349±850 ngxhora/ml.
– Metabolismo: Menos de un 20 % de tigeciclina se metaboliza antes de la excreción. La tigeciclina inalterada fue el primer material marcado con 14C recuperado en orina y en heces. No obstante, un glucurónido, un metabolito N-acetilo y un epímero de la tigeciclina se encontraban también presentes. No inhibe de forma competitiva el metabolismo mediado por las siguientes isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, y 3A4.
– Eliminación: El 59 % de la dosis es eliminada por excreción biliar/fecal, y el 33 % se excreta por orina. La ruta primaria de eliminación de tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina inalterada. La glucuronidación y la excreción renal de tigeciclina inalterada son rutas secundarias.
El aclaramiento total de tigeciclina tras una perfusión intravenosa es de 24 l/h. El aclaramiento renal es aproximadamente el 13 % del aclaramiento total. Presenta una semivida 42 horas
– Insuficiencia hepática: Sin embargo, el aclaramiento sistémico de tigeciclina se redujo entre un 25 % y un 55% y la semivida de tigeciclina se prolongó entre un 23 % y un 43% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Pugh B y C).
– Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal grave, el AUC fue un 30 % más elevado que en sujetos con una función renal normal.
– Ancianos: No se observaron diferencias globales en la farmacocinética entre sujetos sanos de edad avanzada y sujetos más jóvenes.
– Niños: No se ha establecido la farmacocinética de tigeciclina en pacientes menores de 18 años.
– Peso: No se apreciaron diferencias significativas en el aclaramiento, en el aclaramiento normalizado por el peso, ni en el AUC entre pacientes con diversos pesos corporales, incluyendo aquellos con un peso de más de 125 Kg.

Indicaciones

– [INFECCION DE PIEL] y [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS].
– [INFECCION INTRAABDOMINAL] complicadas.

Posología

DOSIFICACION:
– Adultos, intravenosa: La dosis recomendada para adultos consiste en una dosis inicial de 100 mg, seguida de una dosis de 50 mg cada 12 horas, durante un periodo de 5 a 14 días. La duración del tratamiento debe establecerse según la gravedad, el sitio de la infección y la respuesta clínica del paciente.
– Ancianos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
– Niños: No se recomienda el uso de tigeciclina en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática:
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve-moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe reducirse a 25 mg cada 12 horas, administrados tras la dosis inicial de 100 mg. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) deben tratarse con precaución, vigilando su respuesta al tratamiento.
– Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal ni en pacientes en hemodiálisis.
Normas para la correcta administración:
Tigeciclina debe administrarse únicamente mediante perfusión intravenosa durante 30-60 minutos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Los pacientes con [ALERGIA A TETRACICLINAS] pueden presentar hipersensibilidad a la tigeciclina.

Precauciones

– [ANAFILAXIA]: Tras el uso de la tigecilina se han notificado reacciones anafilácticas anafilactoides potencialmente letales.
– [PANCREATITIS]: Rara vez, se ha notificado casos de pancreatitis aguda,que pueden ser serios. La mayoría de los casos notificados se desarrollan tras, al menos, una semana de tratamiento. Se han notificado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos a la pancreatitis. Normalmente los pacientes mejoran tras la interrupción del tratamiento con tigecilina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con tigecilina en los casos en los que se sospeche que se ha desarrollado pancreatitis.
– Se debe considerar la utilización de tigeciclina en combinación con otro agente antibacteriano siempre que se vaya a tratar a pacientes con infecciones complicadas intraabdominales (IcIA) graves secundarias a una perforación intestinal clínicamente aparente o a pacientes con sepsis incipiente o con shock séptico.
– [COLESTASIS]: El efecto de la colestasis sobre la farmacocinética de tigeciclina no ha sido debidamente establecido. Dado que la excreción biliar supone aproximadamente el 50 % de la excreción total de tigeciclina, los pacientes que presentan colestasis deben ser cuidadosamente monitorizados.
– Con casi todos los agentes antibacterianos se han observado casos de colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede oscilar de leve a amenazante para la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante o después de la administración de cualquier agente antibacteriano.
– [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA] La administración de tigeciclina puede dar lugar a la aparición de microorganismos resistentes (incluyendo hongos), causantes de sobreinfecciones. Los pacientes deberían ser cuidadosamente monitorizados durante la terapia y si ocurriera una sobreinfección, se deberían tomar las medidas apropiadas.
– Tigeciclina puede dar lugar a la aparición de microorganismos resistentes (incluyendo hongos), causantes de sobreinfecciones. Los pacientes deberían ser cuidadosamente monitorizados durante la terapia y si ocurriera una sobreinfección, se deberían tomar las medidas apropiadas.
– La tigeciclina puede asociarse a una coloración permanente de los dientes en humanos, si se utiliza durante el desarrollo de la dentición.
– Tigeciclina no debe utilizarse en niños menores de 8 años debido a que puede producir una coloración de la dentadura, y no se recomienda en adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.

Advertencias/consejos

– La experiencia sobre el uso de la tigeciclina en el tratamiento de infecciones en pacientes con enfermedades subyacentes graves es limitada. Experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con bacteremia
concurrente (6%). Por tanto, debe tenerse precaución cuando dichos pacientes sean tratados.
– No debe utilizarse en niños menores de 8 años debido a que puede producir una coloración de la dentadura, y no se recomienda en adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia
– Se debe considerar el diagnóstico de pancreatitis aguda en aquellos pacientes que usen tigecilina y muestren síntomas clínicos, signos o alteraciones en las pruebas de laboratorio que sugieran pancreatitis aguda.
– En pacientes tratados con tigeciclina y que reciben simultáneamente anticoagulantes se debe monitorizar el tiempo de protombina u otro test de anticoagulación adecuado.
– Los pacientes que presentan colestasis deben ser cuidadosamente monitorizados (se excreta mayoritariamente con la bilis).
– La tigeciclina puede producir reacciones adversas similares a las causadas por los antibióticos de la clase de las tetraciclinas. Tales reacciones pueden incluir fotosensibilidad, pseudotumor cerebrii, pancreatitis, y acción anti-anabólica que conduce a un incremento del nitrógeno ureico en sangre, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia.

Interacciones

– Anticoagulantes orales: Al administrar tigeciclina junto con una dosis única de 25 mg de warfarina se produjo una disminución del aclaramiento de la warfarina del 23-40%, con un aumento del AUC del 29-68%. Se desconoce el motivo de dicha interacción, pero los datos clínicos parecen mostrar que no se producen cambios significativos del INR. No obstante, como medida precautoria se recomienda evaluar estrechamente el tiempo de coagulación del paciente.
– Anticonceptivos orales: El uso concomitante de antibióticos con anticonceptivos orales podría reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre la utilización de tigeciclina en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales han demostrado que tigeciclina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Al igual que en el caso de las tetraciclinas, la tigeciclina puede inducir defectos permanentes en la dentadura (coloración y daños en el esmalte) y un retraso de la osificación de fetos expuestos en el útero durante la última mitad de la gestación, así como de niños menores de ocho años de edad, debido a su distribución a tejidos con un turnover alto de calcio y a la formación de complejos quelantes de calcio. La tigeciclina no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento se excreta por la leche materna. En estudios en animales, se ha observado que tigeciclina se excreta por la leche de ratas en periodo de lactancia. Dado que el riesgo potencial para el lactante no puede ser descartado, se debería tener precaución y considerar la interrupción de la lactancia si se estima que el tratamiento con tigeciclina es necesario.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios específicos de los efectos de tigeciclina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, tigeciclina puede producir mareos y estos pueden tener un efecto sobre la conducción y la utilización de máquinas.

Reacciones adversas

Se notificaron reacciones adversas en aproximadamente el 41% de los pacientes tratados con tigeciclina. El tratamiento se suspendió en un 5% de los pacientes debido a la aparición de reacciones adversas.
Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes acaecidas una vez iniciado el tratamiento o que empeoraron tras el inicio del mismo fueron naúseas (20%) y vómitos (14%). Dichas reacciones sucedieron de forma temprana (entre los días 1-2 del tratamiento), fueron generalmente de intensidad leve o moderada, y revirtieron al suspender el tratamiento.
– Infecciones e infestaciones: (1-10%): [ABSCESO], infecciones. (0.1-1%): Sepsis / shock séptico
En los estudios de Fase 3, las reacciones adversas graves relacionadas con infecciones se notificaron con mayor frecuencia entre los sujetos tratados con tigeciclina (6,7 % frente a 4.6% placebo), sepsis/shock séptico (1,5 % frente 0.5% placebo).
– Sangre y del sistema linfático: (1-10%): Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), prolongación del tiempo de protrombina (TP); Poco frecuentes: Aumento del INR. Rara vez, [TROMBOPENIA].
– Inmunológico: Reportados casos de [ANAFILAXIA].
– Metabolismo y de la nutrición: (0.1-1%): [HIPOPROTEINEMIA].
– Sistema nervioso: (1-10%): [MAREO].
– Vasculares: (1-10%): [FLEBITIS] (0.1-1%): [TROMBOFLEBITIS].
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS], [VOMITOS] y [DIARREA]. (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA], [ANOREXIA] (0.1.1%): [PANCREATITIS AGUDA].
– Hepatobiliares: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], aumento en suero de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT), [HIPERBILIRRUBINEMIA]. La frecuencia de alteraciones de AST y de ALT entre los pacientes tratados con tigeciclina fue mayor durante el período post-terapia, mientras que en el caso de los pacientes tratados con un fármaco comparador estas alteraciones ocurrieron más a menudo durante la terapia.
– Piel: (1-10%): [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Generales: (1-10%): [CEFALEA]; (0.1-1%). inflamación, dolor, edema y flebitis en el lugar de administración.
– Pruebas de laboratorio: (1-10%): [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS] en suero, aumento de nitrógeno ureico en sangre (BUN).
En los estudios clínicos de Fase 3 en infecciones complicadas de piel y tejidos blandos así como en infecciones intra-abdominales complicadas (IcIA), se produjo un 2,3 % de muertes (32/1.383) entre los pacientes que recibieron tigeciclina frente a un 1,6 % (22/1.375) en los pacientes que recibieron tratamiento con un comparador.
– Efecto de clase de las tetraciclinas: Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos de la clase de las tetraciclinas. Las reacciones adversas causadas por los antibióticos de la clase de las tetraciclinas pueden incluir [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], pseudotumor cerebrii, pancreatitis, y acción antianabólica que conduce a un incremento del nitrógeno ureico en sangre, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia.

Sobredosis

No hay información específica disponible para el tratamiento de la sobredosis con tigeciclina. La administración intravenosa de una dosis única de 300 mg de tigeciclina, durante 60 minutos, en voluntarios sanos, dio lugar a aumento de náuseas y vómitos. Tigeciclina no se elimina en cantidades significativas por hemodiálisis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.