Acción y mecanismo

[HIPOGLUCEMIANTE]. [ANTIDIABETICO ORAL]. [INHIBIDOR DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA (DPP-4)]. La dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4) es un enzima implicado en la inactivación de hormonas incretinas. Su inhibición por sitagliptina incrementa la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas.
Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la glucemia. Son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, incrementándose sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Destacan GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Cuando la glucemia es normal o aumenta, y los niveles endógenos de incretinas aumentan, tiene lugar un incremento de la síntesis y liberación de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta de los islotes de Langerhans pancreáticos. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón (principal hormona hiperglucemiante) por las células alfa del páncreas. El aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase post-prandrial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.
La actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma muy rápida. Por este motivo, el bloqueo selectivo de la DPP-4 por sitagliptina se traduce en un incremento de los niveles y de la duración de la actividad de las incretinas, incrementando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de la glucemia.
En pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de sitagliptina es capaz de bloquear la acción de la DPP-4 durante un periodo de 24 horas.

Farmacocinética

– Absorción: tras la administración de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, se absorbió rápidamente, alcanzándose la Cmax (950 nM) entre 1 a 4 horas después de la dosis; el AUC fue de 8,52 uM/hr. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 87%. Puede administrase con o sin alimentos. El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis. No se ha establecido la proporcionalidad de la Cmax y la C24h con la dosis (la Cmax tuvo un incremento superior que la proporcionalidad con la dosis y la C24h tuvo un incremento menor que la proporcionalidad con la dosis).
– Distribución: El Vd es de aproximadamente 198 L. La fracción unida a proteínas plasmáticas es baja (38%).
– Metabolismo: Aproximadamente el 79% de sitagliptina se excreta sin modificar en la orina. Tras una dosis oral de [C14] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó en forma de metabolitos. Se detectaron seis metabolitos en niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibitoria de la DPP-4. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina fue la CYP3A4, con participación de la CYP2C8. Los datos in vitro muestran que sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es un inductor de CYP3A4 y CYP1A2.
– Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [C14] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se excretó en las heces (13%) y en la orina (87%), durante la semana siguiente a la administración. La t1/2 fue de aproximadamente 12,4 horas. Sitagliptina sólo se acumula de forma mínima tras dosis repetidas. El aclaramiento renal es de 350 ml/min. La eliminación es principalmente por excreción renal y existe secreción tubular activa. Sitagliptina es un substrato del transportador de aniones orgánicos 3 humano (hOAT-3), que puede participar en la eliminación renal del fármaco. No se ha establecido la relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. También es sustrato de la glucoproteína p, que también podría intervenir mediando la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína p, no redujo el aclaramiento renal de sitagliptina. Sitagliptina no es un sustrato de OCT2, OAT1 ni de los transportadores PEPT1/2. In vitro, sitagliptina no inhibió OAT3.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en combinación con uno de los siguientes medicamentos:
* Terapia doble. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, asociado a metformina, tiazolidindionas o sulfonilureas, cuando el tratamiento en monoterapia con uno de estos fármacos, junto con dieta y ejercicio, no logre un control glucémico adecuado.
* Terapia triple. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, asociado a metformina y sulfonilureas, cuando el tratamiento con estos fármacos, junto con dieta y ejercicio, no logre un control glucémico adecuado.

Posología

Vía oral: 100 mg/24 horas, junto con metformina o agonista PPAR-gamma.
– Insuficiencia renal: CrCl >= 50 ml/min: no se requiere un ajuste de dosis. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de sitagliptina en esta población de pacientes.
– Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Vía oral. Tomar los comprimidos con ayuda de líquido, con o sin comida.
Si se omite una dosis, deberá tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones

– Este medicamento no debe utilizarse en pacientes con [DIABETES MELLITUS TIPO 1] ni en el tratamiento de la [CETOACIDOSIS DIABETICA].
– En pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] existe riesgo de toxicidad con sitagliptina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento se puede administrar con o sin alimentos.
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja controlar periódicamente el peso del paciente, acudiendo al médico en caso de un aumento no justificado.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
– Se recomienda evitar las bebidas alcohólicas, debido al riesgo de hipoglucemia.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.

Interacciones

– Digoxina. Se han descrito aumentos del 11% y 18% en el AUC y Cmax de la digoxina al administrar conjuntamente con sitagliptina. Aunque no parece ser clínicamente significativo, se recomienda precaución.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Inhibidores enzimáticos. Aunque la sitagliptina se elimina fundamentalmente inalterada en orina, en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto) el metabolismo por el CYP3A4 podría ser la ruta principal de eliminación. Por tanto, fármacos inhibidores potentes de este sistema enzimático (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa o macrólidos) podrían incrementar los niveles plasmáticos de sitagliptina en estos pacientes.
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de sitagliptina durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino, corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia de sitagliptina. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis de sitagliptina durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol. Debido a sus efectos hipoglucemiantes, puede potenciar los efectos de sitagliptina, con riesgo de hipoglucemia. Se recomienda evitar la ingesta de bebidas alcohólicas.
La sitagliptina no se comporta como inductor ni como inhibidor enzimático. Se ha estudiado la posible interacción de sitagliptina con otros antidiabéticos (glimepirida, metformina, rosiglitazona), así como con anticonceptivos orales, simvastatina o warfarina, sin encontrarse interacción.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No hay datos adecuados sobre el uso de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la administración de sitagliptina sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana y las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante. Los estudios en animales han demostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se recomienda utilizar en menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Ancianos

No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad >= 75 años son limitados y deberá actuarse con precaución.

Efectos sobre la conducción

Este medicamento puede producir mareos y somnolencia, por lo que deberá evitarse la conducción y el manejo de maquinaria peligrosa mientras el paciente no tenga la certeza de que este medicamento no le afecta de forma adversa.
Puesto que sitagliptina puede dar lugar en ocasiones a hipoglucemia, puede afectar sustancialmente a la capacidad de conducir y manejar maquinaria peligrosa, por lo que los pacientes deberán evitar esta actividad, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
Se aconseja detener el vehículo tan pronto como se detecten los primeros síntomas de hipoglucemia y tomar sacarosa inmediatamente. Los pacientes que sufran pérdidas del estado de alerta asociadas a hipoglucemia o los que presenten crisis frecuentes de hipoglucemia, no deberían conducir.

Reacciones adversas

* COMBINACION CON METFORMINA
En un estudio de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con placebo/metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente. Las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco que se notificaron en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron las siguientes:
La frecuencia se clasifica en: muy frecuentes (>=10%); frecuentes (10-1%); poco frecuentes (1-0.1%); raras (0.1-0.01%) y muy raras (< 0.01%).
– Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: [SOMNOLENCIA].
– Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: [NAUSEAS]. Poco frecuentes: [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA]. Poco frecuentes: [HIPOGLUCEMIA].
En un estudio de un año de 100 mg de sitagliptina en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con sulfonilurea/metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.
En estudios combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/metformina frente a una sulfonilurea/metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes:
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: [ANOREXIA]. Poco frecuentes: [PERDIDA DE PESO].
* COMBINACION CON UN AGENTE PPAR-gamma (pioglitazona)
En un estudio de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina y pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sitagliptina/pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados con placebo/pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente. Las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron las siguientes:
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: [HIPOGLUCEMIA].
– Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: [FLATULENCIA].
– Trastornos generales: Frecuentes: [EDEMA MALEOLAR].
* MONOTERAPIA
En los estudios en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptina solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: [CEFALEA], [HIPOGLUCEMIA], [ESTREÑIMIENTO] y [MAREO].
Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otros acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con sitagliptina, incluyeron [RESFRIADO COMUN] Y [RINOFARINGITIS].
Acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con sitagliptina con una incidencia superior al >0,5% respecto al grupo control), incluyeron [ARTRITIS] y [DOLOR] en las extremidades.
En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia de leucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/ul; el valor basal medio de leucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/ul) debido a un incremento de neutrófilos. Esta observación se halló en la mayoría de los estudios, pero no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante. No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) con el tratamiento de sitagliptina.

Sobredosis

Síntomas: En un estudio con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.
Tratamiento: emplear las medidas de soporte habitualespuede hacerse un electrocardiograma.
Sitagliptina de dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.
Ante un coma hipoglucémico, tratar de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Julio.