Acción y mecanismo

Antituberculoso, con acción micobactericida. Actua inhibiendo los procesos de síntesis de la pared micobacteriana.
La isoniazida inhibe la síntesis de ácidos micólicos, mediante el bloqueo del enzima micolato sintetasa. Los ácidos micólicos son constituyentes esenciales de la pared micobacteriana y específicos de las micobacterias, de ahí que la isoniazida no actue sobre otros gérmenes. La isoniazida solo es activa frente a las micobacterias en fase de división celular, momento en el que la producción de nuevo material básico para la pared celular es esencial. Sin embargo, el efecto bactericida puede tardar una o dos divisiones celulares antes de manifestarse.
La isoniazida actua específicamente sobre Mycobacterium tuberculosis y algunas micobacterias atípícas (M. bovis). Carece de actividad sobre bacterias, hongos o virus.
Valores de las CMI 90% (en µg/ml):
– Mycobacterium bovis: 0.02 a 0.25.
– Mycobacterium tuberculosis: 0.05 a 0.20.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral es del 90%, alcanzando los niveles plasmáticos en 1.5 horas. Los alimentos reducen significativamente la absorción intestinal.
Es ampliamente distribuida por el organismo, incluyendo las efusiones pleurales. Penetra en los macrógafos. Difunde bien a través de las barreras meníngea (incluso en ausencia de inflamación), placentaria y mamaria. Se une en un 10% a las proteínas plasmáticas.
Es metabolizada en el hígado, mediante acetilación, habiendo dos tipos genéticos que determinan la velocidad de este proceso (acetiladores lentos y rápidos). Los acetiladores rápidos metabolizan cinco veces más rápidamente la isoniazida que los lentos. La semivida de eliminación es de 1.1 horas (acetiladores rápidos) o 3.2 horas (acetiladores lentos). En pacientes con insuficiencia renal grave, la semivida de eliminación puede alcanzar hasta 17 horas y en pacientes con insuficiencia hepática 6.5 horas. La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 75%.

Indicaciones

Profilaxis de la [TUBERCULOSIS] (excepto en pacientes de edad avanzada). Tratamiento de la tuberculosis, de preferencia combinada con otros agentes quimioterápicos, (Ej: rifampicina y etambutol).

Posología

Vía oral, parenteral:
– Adultos: tratamiento, 5 mg/kg/24 h (hasta 300 mg/día); profilaxis, 300 mg/día.
– Niños: tratamiento, 10-20 mg/kg/24 h (hasta 300-500 mg/día); profilaxis, 10 mg/kg/24 h (hasta un máximo de 300 mg).
– Insuficiencia renal: en acetiladores lentos con ClCr<20 ml/min, se aconseja reducir al 50% la dosis usual.
– Normas para la correcta administración: Las formas orales se tomarán en dosis única diaria, preferentemente fuera de las comidas, salvo aparición de molestias gástricas, ya que los alimentos reducen sensiblemente la absorción digestiva. Las ampollas pueden administrarse por vía im o iv, e incluso por vía intrarraquídea, intracavitaria o por inhalación.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la isoniazida.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Puede producir un agravamiento de la condición y, además, dar lugar a una acumulación orgánica del fármaco, dado que es excretado mayoritariamente con la orina. En estos pacientes puede ser preciso un reajuste de la posología.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]/[ALCOHOLISMO CRONICO]: el riesgo de hepatotoxicidad está asociado a la edad del paciente (> de 35 años) y al consumo de bebidas alcohólicas. Puede haber elevación ligera y transitoria de enzimas hepáticas, especialmente durante los primeros 4 meses de tratamiento. Realizar controles periódicos de la función hepática.
– [NEUROPATIA] (diabética, alcohólica): Puede producirse un agravamiento de la condición, por lo que es preciso un estrecho control clínico en estos pacientes. No obstante, la asociación con piridoxina reduce la incidencia de este efecto.
– Historial de [PSICOSIS] o convulsiones ([EPILEPSIA]).
– [PORFIRIA].
– [ACETILADORES LENTOS]: Hay mayor riesgo de reacciones adversas.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: No es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– Capacidad de conducción de vehículos: advertir al paciente que puede producir visión borrosa y/o mareos.

Advertencias/consejos

Los efectos neuropáticos de la isoniazida pueden prevenirse mediante la administración de 10-50 mg/día de piridoxina (Vitamina B6). En caso de que la neuropatía ya esté establecida, la dosis diaria aconsejada es de 50-200 mg. Instruir al paciente para que acuda a su médico ante cualquier posible signo de hepatotoxicidad (náuseas persistentes, vómitos, ictericia, etc). Evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

Interacciones

– Ácido paraaminosalicílico: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de la semivida plasmática de isoniazida, por inhibición de su metabolismo hepático, sobre todo en individuos acetiladores rápidos.
– Aliskiren: los efectos hiperkalemicos de ambos fármacos podrían ser aditivos, con el considerable aumento del riesgo de hiperkalemia. Monitorizar los niveles de potasio, electrolitos y función renal, especialmente en pacientes diabéticos o aquellos con la función renal alterada.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores del alcohol sobre el sistema nervioso central, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Antiácidos (algeldrato): hay estudios en los que se ha registrado disminución en la velocidad de absorción y la cantidad total de isoniazida absorbida, por retraso en el vaciado gástrico.
– Anticoagulantes (warfarina): hay estudios en los que se ha registrado aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de hemorragia, por posible inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante.
– Antidiabéticos (tolbutamida): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antidiabético, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Benzodiazepinas (diazepam, triazolam): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Carbamazepina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (50-100%) de carbamazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Ciclosporina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de ciclosporina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Disulfiram: hay estudios en los que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad, produciéndose cambios en el comportamiento psicológico, así como problemas de confusión y estados de agitación, debido a su incidencia sobre el metabolismo de catecolaminas.
– Etambutol: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de etambutol.
– Etosuximida: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Haloperidol: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de haloperidol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Indinavir: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (13%) de isoniazida, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Insulina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas de glucosa, con posible inhibición del efecto de insulina, parece que por interferencia en el proceso de formación del glucógeno y/o inhibición de la secreción insulina a nivel del páncreas.
– Levodopa: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con hipertensión y taquicardia. No se conoce el mecanismo.
– Paracetamol: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento (15%) de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Petidina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con hipotensión. No se conoce el mecanismo.
– Prednisolona: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (25-40%) de isoniazida, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Primidona: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (83%) de primidona, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Propranolol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento en las concentraciones plasmáticas de isoniazida, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación mutua de la hepatotoxicidad, por posible aumento de metabolitos hepatotóxicos de la isoniazida, por inducción de su metabolismo.
– Teofilina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de teofilina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Valpróico, ácido: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la hepatotoxicidad. No se conoce el mecanismo.
– Zalcitabina: hay un estudio en el que se ha registrado un aumento del aclaramiento renal de isoniazida.

Análisis clínicos

Este medicamento puede interferir con las siguientes determinaciones analíticas:
– Orina: glucosa.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ciertas especies de mamíferos no han registrado anomalías congénitas, sin embargo se ha registrado un efecto embriocida con la administración oral en ratas y conejas embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados, no obstante se ha usado para el tratamiento de tuberculosis en embarazadas combinada con rifampicina y/o etambutol. Muchos expertos consideran válido su uso profiláctico en embarazadas que son positivas en el test de tuberculina y que aunque no padezcan tuberculosis clínica son propensas a una infección reciente o presenten condiciones médicas de alto riesgo (especialmente VIH positivas). Existe controversia en el inicio del tratamiento profiláctico, aunque generalmente se recomienda después del parto, no obstante, en mujeres con los riesgos anteriores se podría comenzar el tratamiento profiláctico después del primer trimestre o bien cuando se determine la infección.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna. Existe riesgo de neuritis periférica y/o hepatitis en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de isoniazida compatible con la lactancia materna, aunque se recomienda, entre otras precauciones, exámenes periódicos para detectar signos y síntomas de los riesgos anteriores en el lactante.

Niños

No se prevén problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

Ancianos

Los ancianos son más susceptibles a la hepatotoxicidad. Se aconsejan controles periódicos de la función hepática.

Reacciones adversas

Alteraciones digestivas: Ocasionalmente: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [SEQUEDAD DE BOCA].
Alteraciones hepatobiliares: Frecuentemente: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (10-20%); infrecuentemente: [ICTERICIA], [HEPATITIS] (0.3-4% ), más frecuente a partir de los 35 años..
Alteraciones genitourinarias: Raramente: [RETENCION URINARIA].
Alteraciones alérgicas/dermatológicas: Raramente: [FIEBRE], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [LUPUS ERITEMATOSO].
Alteraciones sanguíneas: Raramente: [AGRANULOCITOSIS], [ANEMIA HEMOLITICA], [ANEMIA APLASICA], [TROMBOPENIA], [EOSINOFILIA], [LINFADENOPATIA].
Alteraciones neurológicas: Frecuentemente: [NEUROPATIA PERIFERICA] (10-45%); raramente: [CONVULSIONES], [ENCEFALOPATIA].
Alteraciones psicológicas/psiquiátricas: Raramente:[PSICOSIS], [ALTERACIONES COGNITIVAS].
Alteraciones oculares: Raramente: [NEUROPATIA OPTICA].
Alteraciones metabólicas: Raramente: [ACIDOSIS METABOLICA], [HIPERGLUCEMIA], [HIPOCALCEMIA], [HIPOFOSFATEMIA], hipovitaminosis B6 ([DEFICIT DE NIACINA ( ACIDO NICOTINICO )] ).
Alteraciones endocrinas: Raramente: [GINECOMASTIA].
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente algún síntoma de hipersensibilidad o alergia, así como algún episodio intenso de fatiga, temblores en las manos, anorexia, náuseas y/o vómitos o síntomas de hepatotoxicidad (ictericia, oscurecimiento de la orina).

Sobredosis

Sintomatología: Los síntomas más comunes son náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa, dificultades en el habla y alucinaciones visuales. En caso de sobredosis muy elevada, puede aparecer depresión respiratoria y del sistema nervioso central, que puede llegar al coma, con convulsiones, acidosis metabólica, acetonuria e hiperglucemia, que pueden desembocar en la muerte del paciente. Tratamiento:
En primer lugar debe asegurarse un correcto funcionamiento respiratorio. Las convulsiones pueden controlarse mediante la administración iv de diazepam. Asimismo, debe administrarse una dosis de piridoxina igual a la presuntamente ingerida (1-4 g por vía iv, seguido 1 g im cada media hora, hasta completar el total).
Si la ingestión ha sido reciente (menos de tres horas), debe realizarse un lavado gástrico. En caso de acidosis metabólica, debe administrarse una solución iv de bicarbonato sódico, de acuerdo a las necesidades.
Debe iniciarse una diuresis osmótica forzada tan pronto como sea posible para asegurar la eliminación del fármaco.
En caso preciso, puede realizarse además una hemodiálisis.