Acción y mecanismo

– [ANTIINFLAMATORIO INTESTINAL], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE LEUCOTRIENOS (5-LIPOOXIGENASA)], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS (CICLOOXIGENASA)]. La sulfasalazina es un profármaco constituido por ácido 5-aminosalicílico (mesalazina), unido por un enlace azo a una sulfapiridina. Su efecto terapéutico es debido a la mesalazina. Aunque se desconoce exactamente su mecanismo de acción, la mesalazina parece inhibir la síntesis de leucotrienos, fundamentalmente el LTB4, y también de otros factores inflamatorios como prostaglandinas, factor activador de plaquetas y citoquinas como IL-1. Además podría favorecer la captación de radicales de oxígeno, que son citotóxicos para el enterocito. Por lo tanto, ejerce una inhibición sobre la quimiotaxis leucocitaria y preserva la funcionalidad intestinal. Este efecto parece ser más de tipo local, a nivel intestinal, que sistémico.

Farmacocinética

Vía oral, parenteral:
La sulfasalazina es un profármaco de la mesalazina, formado por una molécula de ácido 5-aminosalicílico y una molécula de sulfapiridina, unidas por un enlace azo. Tras su administración oral, la sulfasalazina atraviesa el intestino delgado sin absorberse, y al llegar al colon, las azorreductasas de la flora intestinal colónica liberan el principio activo responsable de la actividad.
– Absorción: Tras una dosis oral de sulfasalazina, alrededor del 15% del fármaco se absorbe directamente, aunque por ciclo enterohepático accede parcialmente de nuevo al intestino. La sulfasalazina no absorbida permanece en el intestino. De este porcentaje, parte se transforma en mesalazina, que presenta una biodisponibilidad del 30%, y en sulfapiridina, cuya biodisponibilidad llega al 60-80%. A los 90 minutos se aprecian cantidades detectables de sulfasalazina en sangre, mientras que hasta pasados 10 horas no se detecta mesalazina o sulfapiridina.
– Distribución: La sulfasalazina presenta una gran unión a proteínas plasmáticas (99.3%) cuando se administra por vía parenteral. Su Vd es de 7.5 L. La sulfasalazina se excreta por la leche, alcanzándose concentraciones del 30-60% de las concentraciones plasmáticas. Tanto la sulfasalazina, como la sulfapiridina, mesalazina y sus metabolitos atraviesan la placenta.
– Metabolismo: Tanto la sulfasalazina como la mesalazina y la sulfapiridina se metabolizan en los enterocitos y en el hígado, fundamentalmente por reacciones de acetilación, dando lugar mayoritariamente a acetil-sulfasalazina, y en menor medida N-acetil-mesalazina y 5-hidroxi-sulfapiridina.
– Eliminación: La sulfasalazina no absorbida se elimina por heces, tanto inalterada como en forma de mesalazina y sulfapiridina. La sulfasalazina y la mesalazina absorbida se eliminan fundamentalmente por metabolismo, dando lugar a metabolitos que son posteriormente conjugados con glucuronato y eliminados por orina. El aclaramiento de sulfasalazina tras una dosis intravenosa es de 1 L/hora. La semivida de eliminación de la sulfasalazina es de 5.7-7.6 horas, mientras que la de la sulfapiridina es de 8.4-10.4 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática. La sulfasalazina se metaboliza en el hígado, por lo que en caso de insuficiencia hepática, se puede producir una acumulación del fármaco en función del grado de insuficiencia. Puede ser necesario un reajuste posológico.
– Metabolizadores lentos. El metabolismo de la sulfapiridina está catalizado por enzimas polimórficas, existiendo una isoenzima rápida y una lenta. El 60% de los pacientes de raza blanca es acetilador lento de la sulfapiridina, lo que da lugar a una prolongación de la semivida de eliminación, con valores de 14.8 horas, frente a 10.4 horas, y el consiguiente mayor riesgo de padecer reacciones adversas.

Indicaciones

– [COLITIS ULCEROSA]. Tratamiento de la fase aguda de la colitis ulcerosa leve a moderada.
– Tratamiento de mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Tratamiento de la crisis: 3-4 g/24 horas, hasta una dosis máxima de 12 g/24 horas. En algunos pacientes puede ser necesario comenzar el tratamiento con dosis de 1-2 g/24 horas, para disminuir las reacciones adversas intestinales.
* Tratamiento de mantenimiento: 1-2 g/24 horas.
– Niños de 2-18 años, oral:
* Tratamiento de la crisis: 40-60 mg/kg/24 horas.
* Tratamiento de mantenimiento: 30 mg/kg/24 horas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La sulfasalazina debe ingerirse con alimentos, a fin de disminuir las reacciones adversas de naturaleza gástrica. Se recomienda dividir las dosis lo más posible, con el objetivo de disminuir los casos de intolerancia gastrointestinal, con períodos entre dosis nunca superiores a 8 horas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento, incluida [ALERGIA A SULFAMIDAS] . Tampoco debe emplearse en caso de [ALERGIA A TIAZIDAS] o [ALERGIA A SULFONILUREAS], ya que pueden existir casos de sensibilidad cruzada.
– [PORFIRIA]. Se recomienda no administrar sulfasalazina en pacientes con porfiria, debido a que la sulfasalazina podría precipitar crisis agudas de porfiria.
– Discrasias sanguíneas. En el caso de presentar alteraciones del hemograma, no se deberá iniciar un tratamiento con sulfasalazina, debido al riesgo de sufrir un empeoramiento del cuadro.
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). La sulfasalazina podría empeorar el estado en estos pacientes (Véase Precauciones).

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. La sulfasalazina, debido a su similitud estructural con los salicilatos y a la presencia de sulfapiridina, que puede precipitar en forma de cristales en el riñón, podría producir daño renal. Además, en caso de insuficiencia renal se puede producir una acumulación de la sulfapiridina, dando lugar a reacciones adversas. Se recomienda evaluar la funcionalidad renal en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su utilización.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La sulfasalazina se elimina fundamentalmente por acetilación hepática, por lo que en caso de una insuficiencia hepática severa, podría producirse una disminución del aclaramiento del medicamento y una acumulación en el organismo.
– [CALCULOS RENALES]. La sulfasalazina puede precipitar en el riñón, dando lugar a cristales y mayor riesgo de cálculos renales. Se aconseja en estos pacientes tomar una cantidad grande de agua durante su tratamiento.
– Historial de [DISCRASIA SANGUINEA]. La sulfasalazina podría dar lugar a alteraciones del recuento hematológico. Se recomienda controlar periódicamente el hemograma, al menos una vez al mes durante los primeros tres meses de tratamiento, y disminuir las dosis o suspender el tratamiento ante cualquier cambio del mismo o ante síntomas como hematomas, dolor de garganta, fiebre o malestar general (Véase Contraindicaciones).
– [DEFICIENCIA DE GLUCOSA -6- FOSFATO DESHIDROGENASA]. En estos pacientes, se puede producir una hemólisis. En caso de anemia hemolítica, se recomienda disminuir la posología o suspender el tratamiento.
– Reacciones de hipersensibilidad a mesalazina. La mesalazina y la sulfasalazina presentan hipersensibilidad cruzada. Antes de iniciar un tratamiento con estos fármacos, se deben realizar pruebas con dosis bajas para descartar una posible reacción alérgica. Si el individuo en tratamiento con alguno de estos fármacos experimenta fiebre, rash o un aumento de la diarrea o de la rectorragia, se debe suspender el tratamiento.
– Intolerancia a sulfasalazina. En el caso de que el paciente presente intolerancia a la sulfasalazina, se recomienda llevar a cabo un tratamiento desensibilizante. Aunque existen varios procedimientos aceptados, normalmente se administra sulfasalazina a dosis de 50-250 mg diarios, doblando la dosis cada 4-7 días, hasta llegar a la dosis terapéutica deseada.
La desensibilización no debería llevarse a cabo en pacientes con historial de efectos adversos graves, como agranulocitosis, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, hemólisis manifiesta o una reacción grave de hipersensibilidad.
– [ALERGIA A SALICILATOS]. Debido a la similitud estructural entre los salicilatos y los aminosalicilatos, pueden existir reacciones de hipersensibilidad cruzada, por lo que se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes y suspender el tratamiento en caso de que apareciesen síntomas de una reacción alérgica.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe advertir al médico si el paciente presenta fiebre, malestar general, hemorragias o dolor torácico.
– Se aconseja tomar la sulfasalazina con alimentos, para disminuir la irritación gástrica.
– Se aconseja dividir la dosis diaria en el mayor número de tomas posibles, y nunca separar dos dosis más de ocho horas.
– Se debe ingerir una cantidad grande de agua durante el tratamiento para disminuir la probabilidad de cristaluria y cálculos renales.
– Los varones que deseen tener un hijo deberán comentárselo a su médico, porque puede ser posible la suspensión del tratamiento.
– La sulfasalazina puede colorear la piel y la orina con un tono amarillo anaranjado, aunque no supone un riesgo para el paciente.
– Puede producirse fotosensibilidad si se toma el sol.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal, analizando el aclaramiento de creatinina, cuando se empleen dosis elevadas, y sobre todo si existe un daño renal preexistente.
– Se recomienda monitorizar el hemograma periódicamente, al menos una vez al mes durante el primer trimestre del embarazo.
– Antes de iniciar un tratamiento con sulfasalazina en pacientes con hipersensibilidad a la mesalazina, se recomienda administrar pocas dosis para comprobar que no se reproduce dicha reacción, ya que existe sensibilidad cruzada.

Interacciones

– Ácido fólico. En un estudio se ha comprobado que la sulfasalazina podría disminuir la absorción de ácido fólico hasta un 32%. Se desconoce su mecanismo, pero se debe tener en cuenta que en la enfermedad inflamatoria intestinal podría producirse un síndrome de malaabsorción intestinal, por lo que la sulfasalazina podría disminuir aun más la absorción del ácido fólico, dando lugar a anemia macrocítica.
– Antibióticos orales (ampicilina, rifampicina). La administración de sulfasalazina junto con antibióticos orales de amplio espectro podría disminuir los niveles plasmáticos de mesalazina, debido al parecer a la disminución de la microflora intestinal, responsable de la activación de la sulfasalazina. Además, la rifampicina es un inductor enzimático, por lo que podría aumentar el aclaramiento de la sulfasalazina. Se recomienda evitar la asociación.
– Antineoplásicos (6-mercaptopurina, azatioprina). Aunque no se ha analizado esta interacción, la sulfasalazina podría inhibir a la tiopurina-metiltransferasa, una de las principales enzimas metabolizadoras de la azatioprina o de la 6-mercaptopurina, lo que podría desencadenar la acumulación del anticancerígeno y su toxicidad. Debido a la posible importancia de esta interacción, se recomienda extremar las precauciones.
– Digoxina. Aunque se desconoce el motivo, parece ser que la sulfasalazina podría disminuir los niveles plasmáticos de digoxina, con el riesgo de pérdida de efectividad terapéutica.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Incrementos séricos.
– Fosfatasa alcalina. Incremento de sus niveles en sangre.
– Lactato deshidrogenasa. Incrementos séricos.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios con animales, usando dosis 6 veces superiores a las humanas no han evidenciado una mayor frecuencia de reacciones adversas en el feto. La sulfasalazina y la sulfapiridina atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones plasmáticas fetales similares a las maternas. No se han realizado estudios bien controlados en humanos, aunque se ha empleado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal durante el embarazo, sin haberse podido asociar a daños fetales. Se recomienda no utilizar la sulfasalazina durante el embarazo a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos.
– Efectos sobre la fertilidad. La sulfasalazina produce con frecuencia cambios en el seminograma de los varones a los que se administra, normalmente con oligospermia transitoria.

Lactancia

La sulfasalazina se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas, pero la concentración de sulfapiridina puede llegar a alcanzar el 30-60% de las concentraciones séricas. A pesar de ello, se ha podido comprobar que la sulfapiridina no suele desplazar a la bilirrubina de su unión a la albúmina, aunque debido al riesgo de kernícterus, se recomienda precaución.

Niños

Aunque no se ha podido comprobar que la sulfapiridina o la sulfasalazina desplacen a la bilirrubina de su unión a la albúmina, no se recomienda la utilización de sulfasalazina en niños menores de 2 años, debido al riesgo de producir un kerníctero. En niños con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa se puede producir anemia hemolítica.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad, pero hay que tener en cuenta que en estos pacientes es más frecuente la presencia de insuficiencia renal o hepática.

Reacciones adversas

La sulfasalazina puede producir reacciones adversas hasta en el 40% de los pacientes, aunque suelen ser leves y transitorias y sólo en el 10% de los pacientes obligan a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas son especialmente frecuentes en acetiladores lentos, cuando las dosis de sulfasalazina son mayores de 4 g diarios o si la concentración sérica de sulfapiridina supera los 50 µg/ml. La mayoría de las reacciones adversas son debidas a la sulfapiridina, y suelen aparecer en las primeras 12 semanas de tratamiento.
– Digestivas: Es frecuente (>10%) la presencia de [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS] y [ANOREXIA], producidos al parecer por irritación de la mucosa tras las primeras dosis, y que desaparecen al fraccionar o disminuir las dosis. Si no desapareciesen, deberá suspenderse la administración durante 5-7 días, y comenzar de nuevo a dosis menores. En ocasiones se han descrito casos de exacerbación de la colitis, [PANCREATITIS] y [SABOR METALICO].
– Hepáticas: Se pueden producir [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] transitorios.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos de [ENFERMEDAD DE RAYNAUD] y [MIOCARDITIS] con [DOLOR PRECORDIAL] y alteraciones del ECG. No se sabe la causa de estas reacciones cardiovasculares, pero parecen ser alérgicas. Si apareciesen, se recomienda sustituir el aminosalicilato por glucocorticoides.
– Neurológicas/psicológicas: Es muy frecuente (>10%) la presencia de [CEFALEA].
– Respiratorias. En raras ocasiones se ha producido [DISNEA], [TOS] e infiltrados pulmonares, que suelen aparecer en los primeros meses de tratamiento y suelen desaparecer al suspender el tratamiento.
– Genitourinarias. Es muy frecuente (33%) la aparición de [OLIGOSPERMIA] reversible, que desaparece al suspender el tratamiento. Aunque el riesgo de nefrotoxicidad es pequeño, se han descrito algunos casos de [NEFRITIS INTERSTICIAL], [SINDROME NEFROTICO] e [INSUFICIENCIA RENAL] grave.
– Hematológicas. Constituyen el 19% de las reacciones adversas notificadas, aunque el riesgo de padecerlas en caso de colitis ulcerosa es pequeño en comparación a pacientes que reciben sulfasalazina para el tratamiento de la artritis reumatoide. Se han descrito algunos casos de [DISCRASIA SANGUINEA], como [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA] o [ANEMIA APLASICA], que puede ser muy grave e irreversible. En caso de aparecer una de estas reacciones adversas, se deberá suspender el tratamiento.
– Alérgicas/dermatológicas: Se han descrito algunos casos de [ALOPECIA] reversible, pero no se ha esclarecido si se debe a la sulfasalazina o a la propia enfermedad. En ocasiones pueden presentarse [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], caracterizadas por la presencia de [FIEBRE], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], e incluso [ANAFILAXIA], y que puede hacer suspender el tratamiento (Véase Precauciones). En muy raras ocasiones (<0.1%) se presenta [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] y un cuadro similar al lupus.

Sobredosis

Síntomas: Los síntomas de la sobredosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, y en los casos más graves, convulsiones y somnolencia.
Tratamiento: El tratamiento será sintomático, con emesis forzada con ipecacuanha, y si es necesario, lavado gástrico. Para favorecer la eliminación renal se aconseja alcalinizar la orina. Si aparece anuria, se debe restringir la ingesta de agua y sodio. Puede ser necesario introducir sondas en los uréteres, para eliminar posibles obstrucciones por cristales. Debido al bajo peso molecular de la sulfasalazina, se puede eliminar por diálisis. Se recomienda evaluar la funcionalidad renal y hematológica.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2004.