Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [PROTECTOR DE LA MUCOSA GASTRICA]. El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1, capaz de unirse de forma reversible a los receptores de las prostaglandinas de las células parietales gástricas, dando lugar a una inhibición de la producción de ácido clorhídrico. La inhibición de la liberación de ácido se produce tanto en condiciones basales, como inducidas por histamina, gastrina, alimentos y fármacos ulcerogénicos como AINE, alcohol o cafeína.
Además da lugar a una reducción moderada de la producción de pepsina en condiciones basales, aunque no ejerce efecto sobre los niveles de pepsina inducidos por histamina. El misoprostol no disminuye la producción de gastrina y de factor intrínseco.
Los efectos antisecretores son dosis-dependientes, con una inhibición del 83% a dosis de 100 mcg y del 85-98% con dosis de 200 mcg.
Además de sus efectos antisecretores, el misoprostol ejerce un efecto protector de la mucosa gástrica al incrementar la producción de moco y bicarbonato.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El misoprostol se absorbe rápida y casi completamente tras su administración oral, con una biodisponibilidad del 88%. Se comporta como un profármaco, sufriendo un intenso efecto de primer paso hepático, y puede que también en la célula parietal, siendo rápidamente desesterificado para formar el ácido libre, responsable de la actividad. La Cmax se alcanza al cabo de 12 minutos. Los efectos aparecen a los 30 minutos, son máximos a los 60-90 minutos y duran más de tres horas.
Alimentos: Los alimentos y los antiácidos pueden interferir con su absorción, disminuyendo la Cmax y retrasando el Tmax, aunque parece que estos cambios no presentan una importancia clínica.
– Distribución: No se disponen de muchos datos que caractericen la distribución del misoprostol en humanos, aunque en ratas lo hace ampliamente. Se une fuertemente a proteínas plasmáticas, con valores cercanos al 80-90%, e independientes de las concentraciones plasmáticas del misoprostol o sus metabolitos. Se desconoce si el misoprostol o sus metabolitos se excretan con la leche o si atraviesan la placenta.
– Metabolismo: El misoprostol sufre un metabolismo hepático intenso y casi completo, dando lugar a metabolitos como su derivado desacetilado, que es el responsable de su actividad. Dicho metabolismo ácido sufre a su vez posteriores metabolizaciones, generando compuestos carentes de actividad.
– Eliminación: Se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción en orina (73%), apareciendo en ésta en forma de metabolitos fundamentalmente, con menos del 1% en forma inalterada. Se han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminación biliar. La semivida de eliminación del misoprostol es de 6 minutos in vitro, mientras que la del ácido asciende a 20-40 minutos.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: En pacientes mayores de 64 años se ha podido comprobar un aumento del AUC, debido posiblemente a la disminución del Vd. La Cmax no ha experimentado diferencias significativas.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CLcr entre 0,5-37 ml/minuto) se ha podido observar un aumento de casi el doble de la semivida de eliminación, de la Cmax y del AUC, comparados con individuos sanos. No se pudo apreciar una correlación clara entre el AUC y el grado de insuficiencia.

Indicaciones

– [ULCERA PEPTICA]. Tratamiento de la [ULCERA GASTRICA] o [ULCERA DUODENAL].
– [ULCERA PEPTICA INDUCIDA POR AINES]: Prevención de la úlcera gástrica inducida por AINES.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Úlcera péptica: 200 mcg/6 horas, o 400 mcg/12 horas, durante un período de 4-8 semanas.
* Profilaxis de úlcera gastrica inducida por AINE: 200 mcg/6-12 horas. En pacientes que no toleren dichas dosis, podrían administrarse 100 mcg/6 horas. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de tratamientos superiores a tres meses.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento en niños.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar este medicamento después de las comidas y al acostarse, junto con un vaso de agua, para reducir la incidencia de diarrea.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento o [ALERGIA A PROSTAGLANDINAS].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CLcr entre 0,5-37 ml/minuto) se ha observado un aumento del AUC, Cmax y semivida, pero no parece ser lo suficientemente importante como para proceder a un reajuste posológico. No obstante, si el paciente no tolerase el tratamiento, podría ser preciso un reajuste posológico.
– [DIARREA]. Es común que el misoprostol de lugar a diarrea autolimitada a los primeros 14 días de tratamiento, por lo que se deberá tener precaución en pacientes con diarrea, [DESHIDRATACION] o en aquellos con [COLITIS ULCEROSA] o [ENFERMEDAD DE CROHN]. Se puede reducir la incidencia de la diarrea administrando el misoprostol con las comidas y al acostarse. Si el estado del paciente se agravase significativamente, podría ser necesario suspender el tratamiento.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. El misoprostol podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.
– [HIPOTENSION]. El misoprostol podría inducir la aparición de hipotensión arterial por el efecto vasodilatador periférico de las prostaglandinas.
– Aborto. El misoprostol ha dado lugar a contracciones uterinas y abortos cuando se administra en mujeres embarazadas. Debido a estos efectos, algunas pacientes lo han utilizado como abortivo, sin consultar con un profesional sanitario. Esta medida puede resultar muy peligrosa, ya que el aborto producido por misoprostol no suele ser completo, pudiendo quedar restos en el útero que hagan necesaria una hospitalización e intervención quirúrgica, que podría dar lugar a infertilidad. Además, el misoprostol ha dado lugar en estas pacientes a retención placentaria, hemorragia uterina grave, ruptura de útero e incluso muerte. Por lo tanto, no se aconseja utilizar este medicamento con fines abortivos.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento debe seguirse por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Se recomienda administrar este medicamento después de las comidas y al acostarse.
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas (hay riesgo de aborto y/o hemorragia uterina). En mujeres en edad fértil, se aconseja adoptar métodos anticonceptivos eficaces, y si la paciente quedase embarazada, suspender el tratamiento.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como diarrea, sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se aconseja realizar una prueba de embarazo sérica antes de iniciar un tratamiento con misoprostol.
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.
– La diarrea suele ser un efecto adverso frecuente durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Puede reducirse si se administra el medicamento después de las comidas y al acostarse. Vigilar posibles episodios de diarrea.

Interacciones

– AINE. Posible potenciación de la toxicidad neurológica (fenilbutazona, naproxeno) y dolor abdominal o diarrea (diclofenaco, indometacina). Aunque misoprostol esta autorizado en la profilaxis de lesiones gastroduodenales causadas por AINE, se debe vigilar la posible aparición de signos de toxicidad.
– Antiácidos. Los antiácidos podrían reducir la biodisponibilidad del misoprostol, aunque esto no parece presentar efectos significativos ya que los efectos antiulcerosos del misoprostol parecen ser más locales que sistémicos. Los antiácidos con magnesio podrían aumentar la frecuencia e intensidad de las diarreas asociadas al misoprostol, por lo que se recomienda evitar su administración y sustituirlos por antiácidos con aluminio, con actividad astringente.
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). Posible reducción del efecto anticoagulante. Aunque sólo hay registrado un caso de esta interacción con acenocumarol, se recomienda precaución y monitorizar el INR.
– Laxantes. La administración conjunta podría dar lugar a una intensa diarrea.

Embarazo

Categoría X de la FDA. El misoprostol podría dar lugar a contracciones uterinas intensas, hemorragia uterina y aborto, cuando se administra a mujeres embarazadas. Los abortos producidos por misoprostol tienden a ser incompletos, dando lugar a complicaciones graves que a veces exigen hospitalización y cirugía, y posiblemente originan infertilidad.
Además de sus posibles efectos abortivos, en ocasiones se ha asociado la administración de misoprostol como abortivo durante el primer trimestre, con casos de defectos óseos en la región frontotemporal y facial, parálisis de los nervios craneales y muerte fetal, aunque su potencial teratogénico no se ha podido demostrar.
Se recomienda a las mujeres embarazadas evitar la administración de este medicamento. Aquellas pacientes en edad fértil que tuviesen que utilizar misoprostol deberán tomar medidas anticonceptivas eficaces, haber tenido resultados negativos en una prueba sérica de embarazo en las dos semanas previas al inicio del tratamiento e iniciarlo solamente en el segundo o tercer día del siguiente período menstrual normal. Si la paciente quedase embarazada, se recomienda suspender el tratamiento.
Efectos sobre la fertilidad: La administración de misoprostol a ratas a dosis de 6,25 a 625 veces las empleadas en humanos ha dado lugar a un aumento de pérdidas pre y postimplantación dependientes de la dosis.

Lactancia

No parece muy probable que el misoprostol se excrete con la leche debido a su rápido metabolismo, pero se desconoce si su metabolito activo ácido lo hace. Ante el riesgo de diarrea severa en el lactante, se recomienda evitar la administración de misoprostol o suspender la lactancia.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del misoprostol en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No parece ser necesario un reajuste posológico del misoprostol en pacientes ancianos. Si el paciente experimentase intolerancia a las dosis normales, podría ser necesario reducir la dosis.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de misoprostol son, en general, infrecuentes aunque moderadamente importantes. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema gastrointestinal. El 2% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento debido a las diarreas. Las reacciones adversas más características son:
– Digestivas. Es muy frecuente la presencia de [DIARREA] (13-40%) dosis dependiente, que suele aparecer en los primeros 14 días de tratamiento, y suele desaparecer al cabo de unos ocho días. Se puede reducir el riesgo de diarrea tomando el misoprostol con las comidas y al acostarse. En raras ocasiones puede agravarse, apareciendo [DESHIDRATACION] y [ACIDOSIS METABOLICA], siendo necesario no obstante suspender el tratamiento. También es normal la aparición de [DOLOR ABDOMINAL] (7-20%), [NAUSEAS] (3,2%), [FLATULENCIA] (2,9%), [DISPEPSIA] (2%), [VOMITOS] (1,3%) o [ESTREÑIMIENTO] (1,1%). Puntualmente se han descrito [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [GINGIVITIS] o [DISFAGIA], aunque no se ha podido establecer la relación de causalidad.
– Neurológicas/psicológicas. Es común la presencia de [CEFALEA] (2,4%). En ocasiones puntuales podría aparecer [ANSIEDAD], [DEPRESION], [SOMNOLENCIA], [NERVIOSISMO], [CONFUSION], que no han sido demostradas pero no se pueden descartar.
– Cardiovasculares. En casos puntuales se han descrito [EDEMA], [HIPOTENSION], [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [FLEBITIS], [SINCOPE], [TROMBOEMBOLISMO], [ICTUS]. No se ha podido establecer la relación de causalidad con el misoprostol.
– Respiratorias. En determinados pacientes han aparecido [BRONQUITIS], [ESPASMO BRONQUIAL], [DISNEA], [NEUMONIA] y [EPISTAXIS], aunque no se ha podido relacionar con el misoprostol.
– Genitourinarias. En raras (0,1-1,0%) ocasiones aparece [DISMENORREA] y [HEMORRAGIA VAGINAL]. Se han descrito casos de [POLIURIA] y [HEMATURIA] no demostradas.
– Osteomusculares. [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES], aunque no se ha establecido la relación de causalidad.
– Oculares. Se han descrito [TRASTORNOS DE LA VISION] y [CONJUNTIVITIS], aunque no se ha podido establecer una relación con el misoprostol.
– Alérgicas/dermatológicas. Se han descrito [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS], [ALOPECIA].

Sobredosis

Síntomas: El misoprostol no suele causar reacciones adversas graves, y dosis de hasta 1600 µg han sido toleradas bien, a excepción de síntomas gastrointestinales. Se espera que pudiesen aparecer diarrea, sedación, temblores, dolor abdominal, palpitaciones, fiebre, hipotensión o bradicardia, según han mostrado ensayos realizados en animales.
Tratamiento: No existe antídoto específico. Se procederá a las medidas habituales de eliminación y a instaurar un tratamiento sintomático.
Se desconoce si el misoprostol pudiese ser eliminado por hemodiálisis, pero teniendo en cuenta que su metabolismo genera un compuesto similar a los ácidos grasos, esto no parece muy probable.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio, 2005.