Acción y mecanismo

– [ANTIEPILEPTICO]. La vigabatrina es un análogo estructural del GABA (un neurotransmisor de tipo inhibitorio), que actúa incrementando la concentración del mismo en las sinapsis GABAérgicas del cerebro, mediante la inhibición irreversible de la GABA-transaminasa. El efecto inhibitorio del GABA reduce la transmisión de la descarga epileptógena, previniendo con ello las convulsiones.
No existe una correlación directa entre concentraciones plasmáticas y eficacia. La duración de los efectos del fármaco depende de la tasa de resíntesis de la GABA-transaminasa y no de la concentración plasmática del fármaco.
Vigabatrina es efectiva como tratamiento adyuvante a otros anticonvulsivantes en adultos con formas complejas de epilepsia parcial multirresistente a otros fármacos.
Su mayor utilidad parece manifestarse en las formas parciales de epilepsia (con o sin generalización secundaria), en tanto que las formas generalizadas primarias de epilepsia (como la tónico-clónica, o gran mal, y la ausencia, o pequeño mal) son menos susceptibles a la vigabatrina. Sin embargo, es eficaz en la reducción de las convulsiones y los espásmos infantiles en el tratamiento del Síndrome de West.

Farmacocinética

– Absorción: Presenta una biodisponibilidad oral del 80-90%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 0.5-2 h (oral). Las Cmáx con 1.5 g (oral) fuerosn de 93 nmol/ml (enantiómero S+, el único farmacológicamente activo) y de 9 nmol/ml (enantiómero R-).
Alimentos: Los alimentos no modifican significativamente su absorción oral.
– Distribución: No se une a la proteínas plasmáticas. El Vd es 0.8 l/kg. No existe una correlación directa entre la concentración plasmática y la eficacia. La duración del efecto del fármaco depende de la tasa de resíntesis de la GABA-transaminasa.
– Metabolismo: Vigabatrina no produce inducción del enzima hepático citocromo P450, ni tampoco se metaboliza. Por tanto, no es probable el desarrollo de interacciones medicamentosas.
– Eliminación: Es eliminada mayoritariamente con la orina, en forma inalterada. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral única se recupera en orina como producto inalterado en las siguientes 24 horas tras su administración. El aclaramiento renal es de 1.3 ml/min/kg. Su semivida de eliminación es de 5 horas (hasta 8 en pacientes con insuficiencia renal).

Indicaciones

– [EPILEPSIA]: En combinación con otros fármacos antiepilépticos, en el tratmiento de los pacientes con epilepsia parcial resistente, con o sin generalización secundaria, es decir cuando no es satisfactoriamente controlada por otros fármacos antiepilépticos.
– En monoterapia, en el tratamiento del [SINDROME DE WEST] (espasmos infantiles).

Posología

Vía oral:
– Adultos: inicialmente, 1 g/día añadido al tratamiento antiepilético en curso, pudiendo aumentar, en caso necesario, en 0,5 g a intervalos semanales o mayores, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia. Dosis máxima: 3 g/día.
-Niños: inicialmente, 40 mg/Kg/día.
Las dosis de mantenimiento recomendadas según el peso corporal son las siguientes:
Peso: 10-15 Kg: 0,5 – 1 g/día: 15-30 Kg: 1-1,5 g/día. 30-50 Kg: 1,5-3 g/día. Más de 50 Kg: 2-3 g/día
No se debe exceder de la máxima dosis recomendada en cada una de las categorías citadas.
Lactantes – En monoterapia en los espasmos infantiles (síndrome de West).
La dosis de inicio, 50 mg/Kg/día, que puede ajustarse a lo largo de un período de una semana si se precisa. Se han utilizado dosis de hasta 150 mg/Kg/día con buena tolerancia.
– Ancianos y pacientes con insuficiencia renal: se recomienda precaución especiales en ancianos y en pacientes con ClCr < 60 ml/min, pudiendo necesitar un ajuste de dosis o de la frecuencia de administración. En dichos pacientes el tratamiento debe cursar con una dosis de mantenimiento reducida.
– Nota: no se recomienda la supresión brusca del tratamiendo, debiendo hacerse de manera gradual durante 2-4 semanas.
– Normas para la correcta administración: El medicamento se podrá administrar 1 ó 2 veces/día. El contenido de los sobres puede disolverse en agua o en frutas, leche, etc, inmediatamente antes de su administración oral.
Los alimentos no afectan la absorción oral. Puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Alergia a vigabatrina.

Precauciones

– Trastornos neurológicos y psiquiátricos: se recomienda que los pacientes tratados con vigabatrina sean observados estrechamente en cuanto a efectos adversos sobre la función neurológica. En raras ocasiones, se ha descrito la presentación, poco después del inicio del tratamiento, de síntomas de encefalopatía, como sedación, estupor y confusión marcados, junto con actividad de ondas lentas inespecíficas en el electroencefalograma. Son factores de riesgo para el desarrollo de estas reacciones una dosis inicial superior a la recomendada, el escalamiento de la dosis de manera más rápida y a niveles superiores de lo recomendado, y la insuficiencia renal. Estos acontecimientos adversos han revertido tras la reducción de la dosis o la suspensión de la vigabatrina.
– Con vigabatrina, al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar un aumento de la frecuencia de los ataques o la aparición de nuevos tipos de convulsiones. Estos fenómenos también pueden ser consecuencia de una sobredosificación, un descenso en las concentraciones plasmáticas de un tratamiento antiepiléptico concomitante, o un efecto paradójico.
– [ESQUIZOFRENIA] u otras patologías psicóticas [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA] y [DEPRESION]: se han comunicado acontecimientos adversos psiquiátricos (agitación, depresión, pensamiento anormal, reacciones paranoides), en pacientes con o sin historia psiquiátrica, y que fueron generalmente reversibles tras la reducción o la suspensión gradual de la dosis de vigabatrina. Se aconsejan dosis bajas y con controles frecuentes.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.
– [TRASTORNOS DE LA VISION]: se han comunicado defectos de los campos visuales, hallados con una elevada prevalencia (en torno a una tercera parte de los pacientes). Su presentación suele tener lugar en un período variable desde unos meses a varios años de tratamiento con vigabatrina. El grado de restricción de los campos visuales puede ser severo, lo que puede conllevar consecuencias prácticas para el paciente. La mayoría de los pacientes con defectos perimétricos confirmados se encuentran asintomáticos. Por lo tanto, este efecto indeseable sólo puede detectarse de manera fidedigna mediante perimetrías sistemáticas, las cuales generalmente sólo es posible realizar en pacientes con una edad de desarrollo superior a 9 años. Si se desea, esta compañía farmacéutica dispone de un método desarrollado para este fin, basado en los potenciales evocados visuales (PEV) específicos de los campos, que permite examinar la visión periférica en el niño de edad igual o superior a 3 años. En la actualidad este método no ha sido validado en la detección de defectos visuales atribuibles a vigabatrina. La electrorretinografía puede ser útil en el adulto incapaz de cooperar con la perimetría o en el paciente muy joven (véase Defectos de los campos visuales).
Los datos disponibles sugieren que los defectos de los campos visuales son irreversibles incluso tras la suspensión de la vigabatrina.
Por tanto, la vigabatrina sólo deberá utilizarse tras una cuidadosa evaluación del balance entre beneficios y riesgos frente a otras alternativas. No se recomienda el empleo de la vigabatrina en pacientes con cualquier defecto de los campos visuales clínicamente importante ya existente.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Puede tomarse con o sin alimento. Los sobres pueden disolverse en agua o en frutas, leche, etc, inmediatamente antes de su administración oral.
– Advertir al médico de cualquier alteración de la visión que se presente durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Monitorización: Todos los pacientes deben ser sometidos a revisión oftalmológica con examen de los campos visuales antes del comienzo del tratamiento. Estos exámenes deben consistir en el estudio adecuado de los campos visuales (perimetría) mediante la perimetría estándar estática (Humphrey u Octopus) o cinética (Goldmann) antes del comienzo del tratamiento y, posteriormente, a intervalos semestrales durante toda la duración del tratamiento. El método de elección de estudio de los campos visuales para la detección de los DCV asociados a la vigabatrina es la perimetría estática.
– Vigilar posibles signos de alteración neurológica y/o psiquiátrica.
– No existe una correlación directa entre concentraciones plasmáticas y eficacia. La duración de los efectos del fármaco depende de la tasa de resíntesis de la GABA-transaminasa y no de la concentración plasmática del fármaco.
– Excepto en el tratamiento de los espasmos infantiles, no debe iniciarse como monoterapia.
– Suspensión del tratamiento: evitar la suspensión brusca, debido al riesgo de reaparición de los ataques. Reducir la dosis durante 2-4 semanas.
– Se han citado defectos del campo visual en pacientes tratados con vigabatrina. El inicio de los síntomas ha variado entre 1 mes y varios años de tratamiento, persistiendo en la mayoría de los casos incluso tras la supresión del tratamiento. Si se observara una reducción de los campos visuales durante el seguimiento, deberá considerarse la posibilidad de suspensión gradual de la vigabatrina. Si se decidiera proseguir el tratamiento, deberá tenerse en consideración la conveniencia de exámenes (perimetrías) más frecuentes que permitieran detectar la progresión del cuadro o el desarrollo de defectos que pudieran suponer una amenaza para la visión

Interacciones

– Carbamazepina. Aunque por regla general parece que la vigabatrina no afecta a la farmacocinética de carbamazepina, se han descrito aumentos y disminuciones de los niveles plasmáticos de ésta. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de carbamazepina al iniciar o terminar un tratamiento con vigabatrina.
– Fenitoína. En los ensayos clínicos controlados se ha observado una reducción gradual de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en un 16-33%, que puede no manifestarse hasta las 3-4 semanas de tratamiento conjunto. Controlar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Análisis clínicos

– Puede originar una disminución de la actividad plasmática de la alanino aminotransferasa (ALT) y, en menor grado, de la aspartato aminotransferasa (AST). La magnitud de la supresión de la ALT se ha encontrado entre el 30% y el 100%. En consecuencia, estas pruebas hepáticas pueden ser poco fidedignas desde el punto de vista cuantitativo en los pacientes tratados con vigabatrina.
– La vigabatrina puede aumentar la cantidad de aminoácidos en orina, lo que puede resultar en un test falso positivo de ciertos trastornos metabólicos genéticos raros (por ejemplo alfa aminoadípico aciduria).

Embarazo

Los estudios sobre animales, utilizando concentraciones varias veces superiores a las terapéuticas humanas, han registrado un ligero aumento en la incidencia de divisiones palatinas. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se dispone de datos limitados en embarazos humanos (n=192). Se comunicaron anomalías congénitas en 14,5% de los embarazos expuestos al producto. De éstos, un 64,3% fueron malformaciones mayores. Se ha comunicado la presentación de aborto espontáneo en 10,9% de los embarazos expuestos. No puede extraerse una conclusión definitiva acerca de si la vigabatrina conlleva un aumento del riesgo de malformaciones en su administración durante el embarazo, dado lo limitado de los datos, la epilepsia en sí y la presencia de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes en todos los embarazos comunicados. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

Lactancia

Se ha comunicado que la vigabatrina se elimina por la leche materna. No obstante, considerando que las concentraciones plasmáticas alcanzadas son muy bajas (93 nanogramos/ml), es poco probable que se alcancen cantidades significativas en la leche materna, aunque este dato queda por confirmar. Hasta que se tengan más datos, se aconseja administrar con mucha precaución durante la lactancia. El fabricante no recomienda el tratamiento con vigabatrina durante el período de lactancia.

Niños

No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado en niños, recomendándose control clínico. Para la detección de alteraciones del campo visual, la perimetría raramente es posible en los niños menores de 9 años de edad. Debe sopesarse cuidadosamente los riesgos del tratamiento frente al posible beneficio para el niño. En la actualidad, no se posee un método establecido que permita diagnosticar o excluir un defecto de los campos visuales en los niños en los que no puede practicarse una perimetría estándar. Se dispone de un método basado en los potenciales evocados visuales (PEV) específicos de los campos, que permite examinar la visión periférica de los niños de edad igual o superior a 3 años. En la actualidad este método no ha sido validado en la detección de los defectos visuales atribuibles a vigabatrina. Si el método revela una respuesta normal del campo visual central, pero una ausencia de respuesta periférica, se debe revisar la relación beneficio/riesgo de vigabatrina y considerar una discontinuación gradual. La presencia de una visión periférica no excluye la posibilidad de desarrollo de DCV. La electrorretinografía puede ser útil, pero sólo debe utilizarse en niños de menos de 3 años de edad.

Ancianos

No se han registrado problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, no obstante, a causa del aclaramiento disminuído en los pacientes de edad avanzada, con función renal normal o disminuída, se requieren precauciones especiales en este grupo de edad, debiendo considerar un ajuste de dosis o de la frecuencia de administración. En dichos pacientes el tratamiento debe cursar con una dosis de mantenimiento reducida.

Efectos sobre la conducción

Se ha observado somnolencia, al inicio del tratamiento y con frecuencia defectos de los campos visuales que pueden afectar de manera significativa la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se deberá tener especial precaución al conducir, manejar maquinaria o realizar tareas de riesgo.
Adicionalmente, a los pacientes con epilepsia no controlada no les está permitido conducir o manejar maquinaria potencialmente peligrosa.

Reacciones adversas

El porcentaje de pacientes que experimentan algún tipo de efecto adverso es del 50%, aunque sólo el 6-15% del total son afectados con cierta intensidad o experimentan discapacitación para sus actividades cotidianas.
– Visuales: (>10%): [TRASTORNOS DE LA VISION] como defectos de los campos visuales. (1-10%): [VISION BORROSA], [DIPLOPIA], [NISTAGMO]. (0.01-0.1%): Trastorno retiniano (como atrofia retiniana periférica). (<0.01%): [NEURITIS OPTICA], atrofia óptica.
Se han comunicado con frecuencia defectos de los campos visuales, de grado leve a severo. Los casos severos pueden, potencialmente, dar origen a discapacidad para el paciente. Su presentación suele tener lugar en un período variable desde unos meses a varios años de tratamiento con vigabatrina. Hasta una tercera parte de los pacientes tratados con vigabatrina desarrollan defectos de los campos visuales.
– Neurológicas: (>10%): [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [CEFALEA], [TEMBLOR], [MAREO], [PARESTESIA], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION] y [AMNESIA]. (0.1-1%): [ATAXIA]. (0.01-0.1%): [ENCEFALOPATIA], manifestada por sedación, estupor y confusión marcados, junto con actividad de ondas lentas inespecíficas en el electroencefalograma. Estos acontecimientos adversos han revertido tras la reducción de la dosis o la suspensión de la vigabatrina.
Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar un aumento de la frecuencia de los ataques, incluido el status epilepticus. Los pacientes con ataques mioclónicos pueden ser particularmente sensibles a este efecto. En raros casos puede producirse un mioclonus de nueva presentación y exacerbación de uno existente.
– Psiquiátricos: (>10%): Excitación y [AGITACION], preferentemente en niños. (1-10%): [AGRESIVIDAD], [NERVIOSISMO], [IRRITABILIDAD], [DEPRESION], [PENSAMIENTO, TRASTORNOS], [PARANOIA]. (0.1-1%): Hipomanía, [MANIA], [PSICOSIS]. (0.01-0.1%): [TENDENCIAS SUICIDAS]. (<0.01%): [ALUCINACIONES].
Estas reacciones se produjeron en pacientes con y sin historia psiquiátrica y, por lo común, fueron reversibles con la reducción de la dosis o la suspensión gradual de la vigabatrina. La depresión fue una reacción psiquiátrica frecuente en los ensayos clínicos, aunque raramente requirió la suspensión de la vigabatrina.
– Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL].
– Cutáneos: (1-10%): [SOFOCOS]. (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. (0.01-0.1%): [ANGIOEDEMA], [URTICARIA].
– Metabólicas: (>10%): [AUMENTO DE PESO].
– Generales: (1-10%): [EDEMA], [ASTENIA].

Sobredosis

– Síntomas: Se han comunicado casos de sobredosificación con vigabatrina con 7,5 y 30 g; y excepcionalmente hasta 90 g. Cerca de la mitad de los casos señalados tomaron también otros fármacos. Los síntomas más comúnmente fueron somnolencia o coma; también se observaron, aunque con menor frecuencia, vértigo, cefalea, psicosis, depresión respiratoria o apnea, bradicardia, hipotensión, agitación, irritabilidad, confusión, comportamiento anómalo y trastornos en el lenguaje. No se registró ningún caso de muerte.
– Tratamiento: No se conoce antídoto específico. Deben utilizarse las medidas de sostén habituales. Deberá considerarse el empleo de medidas dirigidas a eliminar el fármaco no absorbido. En pruebas “in vitro” con carbón activado no se ha demostrado la eficacia del mismo en la adsorción de vigabatrina. La eficacia de la hemodiálisis no ha sido demostrada. Sin embargo, han sido comunicados casos aislados de pacientes con insuficiencia renal que recibían dosis terapéuticas de vigabatrina y que, sometidos a hemodiálisis, mostraron una reducción de las concentraciones plasmáticas de vigabatrina en un 40-60%.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2007.