Acción y mecanismo

Antibiótico beta-lactámico, del grupo de los carbapenémicos, con acción bactericida y amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos. Comparte el mismo mecanismo de acción que penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear a las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs). Ha mostrado una elevada afinidad por la PBP 2, 3 y 4 de E. coli y P. aeruginosa y PBP 1, 2 y 4 de S. aureus. Al contrario que otros ß-lactámicos, no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas.Posee un efecto post-antibiótico frente a organismos gram-positivos y gram-negativos.
Se ha observado resistencia cruzada con otros carbapenémicos. Estudios in vitro han mostrado sinergia con aminoglucósidos frente a algunas cepas aisladas de P. aeruginosa.
– Ha mostrado ser activo frente a muchas cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en pruebas clínicas:
* Aeróbicos y facultativos Gram-positivo: Enterococcus faecalis (excluyendo vancomicina-resistentes), Staphylococcus aureus (productores o no de beta-lactamasas, meticilin-susceptibles solo), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (penicilin-susceptibles solo), Streptococcus pyogenes y grupo de Viridans streptococci.
Nota: Las cepas penicilin-resistantes tienen una MIC90 de meropenem de 1-2 mcg/ml, que está por encima de 0.12 mcg/ml, punto de corte de susceptibilidad para estas especies.
* Aeróbicos y facultativos Gram-negativo: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (productores o no de beta-lactamasas), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis
* Anaerobios: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus species.
– Al menos el 90% de los siguientes microorganismos han demostrado in vitro una (MIC) menor o igual al punto de corte de susceptibilidad de meropenem. Sin embargo, no se ha establecido en pruebas clínicas la seguridad y eficacia de meropenem en infecciones producidas por los siguientes microorganismos:
* Aeróbicos y facultativos Gram-positivo: Staphylococcus epidermidis (productores o no de beta-lactamasas, meticilin-susceptibles solo).
* Aeróbicos y facultativos Gram-negativo: Acinetobacter species, Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni
Citrobacter diversus,Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ampicilin-resistentes, cepas no productoras de beta-lactamasas), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (productoras o no de beta-lactamasas), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella sp, Serratia marcescens, Shigella species, Yersinia enterocolitica,
* Anaeróbicos: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium sp., Prevotella bivia, P. intermedia, P. melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes
Han mostrado resistencia:
* Enterococcus faecium, Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia y Staphylococcus sp. resistentes a meticilina.

Farmacocinética

Vía iv: La concentración plasmática máxima es de 11 mcg/ml (250 mg, infusión iv de 30 min), 23 mcg/ml (500 mg, infusión iv de 30 min) y 49 mcg/ml (1 g, infusión iv 30 min), 52 mcg/ml (500 mg, bolo de 5 min), 112 mcg/ml 1 g, bolo de 5 min). Tras una dosis iv de 500 mg, los niveles plasmáticos descienden a valores de 1 µg/ml o inferiores, 6 horas tras la administración. Las concentraciones se elevan a medida que se aumenta también la dosis sobre el rango posológico de 10 a 40 mg/kg.
– Distribución: Es moderadamente distribuida por el organismo, alcanzando las concentraciones más elevadas en los tractos respiratorio, genitourinario y digestivo, así como en articulaciones y huesos. Difunde mínimamente a través de la barrea meníngea, en ausencia de inflamación; difunde ampliamente a través de la placenta. Se une en un 2% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo. Aunque se metaboliza escasamente, se ha identificado un metabolito sin actividad farmacológica.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina, el 70% se recupera inalterado por la orina en menos de 12 h. El 25% de la dosis se metaboliza a nivel extrarrenal. El aclaramiento renal es de 140-230 ml/min. Su semivida de eliminación es de 1 h en adultos y niños mayores de 2 años (1.5-2.3 h en niños menores de 2 años; 6 h en pacientes con ClCr<50 ml/min). Es dializable.
– Insuficiencia renal, ancianos: el aclaramiento plasmático está relacionado con el aclaramiento de creatinina, requiriéndose ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal.
– Insuficiencia hepática: No se ha observado alteración de la farmacocinética.

Indicaciones

Indicado en adultos y niños para el tratamiento de las siguientes infecciones uni- o polimicrobianas causadas por bacterias sensibles al medicamento:.
– [INFECCION INTRAABDOMINAL]: [PERITONITIS], [APENDICITIS] complicada.
– [INFECCION DE PIEL] y [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS].
– [INFECCIONES GENITOURINARIAS], incluyendo infecciones ginecológicas.
– [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].
– [NEUMONIA] grave.
– [BACTERIEMIA].
– [MENINGITIS].
– Tratamiento empírico de probables infecciones bacterianas en pacientes adultos con neutropenia febril, solo o en asociación con agentes antivirales o antifúngicos.
Es eficaz en el tratamiento de infecciones polimicrobianas sólo o en combinación con otros agentes antimicrobianos.
Se ha empleado de forma efectiva en pacientes con [FIBROSIS QUISTICA] e infecciones crónicas del tracto respiratorio inferior, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes antibacterianos. La erradicación del organismo no siempre fue establecida.

Posología

Vía iv.
– Adultos: Infecciones genitourinarias, ginecológicas y de piel y tejidos blandos: 500 mg/8 h. Pneumonía grave, infecciones intraabdominales, infecciones en pacientes neutropénicos y septicemia: 1 g/8 h.
* Meningitis y Fibrosis quística: 2 g/8 h.
– Insuficiencia renal, adultos: la dosis debe ser reducida de acuerdo al aclaramiento de creatinina: ClCr 26-50 ml/min, 1 unidad de dosis/12 h; ClCr 10-25 ml/min, mitad de la unidad de dosis/12 h; ClCr<10 ml/min, mitad de la unidad de dosis/24 h. La unidad de dosis, dependiendo de los casos, es 500 mg, 1 g ó 2 g. Meropenem se elimina por hemodiálisis. En caso de tratamiento continuado, se recomienda que la unidad de dosis se administre al finalizar la hemodiálisis. No hay experiencia en la utilización en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.
– Insuficiencia hepática y ancianos con función renal normal o ClCr > 50 ml/min: no es necesario ajustar la dosis.
– Niños (3 meses-12 años): 10-20 mg/kg/8 h. En niños con peso superior a 50 kg, deben utilizarse las dosis de adulto.
* Meningitis y Fibrosis quística: 40 mg/kg/8 h.
* Neutropenia febril: 20 mg/Kg/8h.
– Normas para su correcta administración:
1) En bolo: inyección iv durante 5 min o por infusión durante 15-30 min. La inyección deberá reconstituirse con agua estéril para inyección (5 ml/250 mg), obteniéndose una concentración aproximada de 50 mg/ml.
2) Infusión: Se puede reconstituir directamente con agua para inyección o con solución compatible para infusión y diluir adicionalmente (50-200 ml) con dicha solución para infusión. En las presentaciones de 500 mg y 1 g se facilita una bolsa conteniendo 100 ml de ClNa al 0.9%.
Agitar la solución reconstituida antes de administrar.
Los viales son para un único uso.

Contraindicaciones

– Alergia al meropenem o a otros carbapenémicos.
– Los pacientes con historial de hipersensibilidad a los carbapenemicos, penicilinas u otros antibióticos ß-lactámicos también pueden ser hipersensibles a este antibiótico. Uso contraindicado en pacientes con historial de reacciones anafilácicas a beta-lactámicos.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [ALERGIA A ANTIBIOTICOS B-LACTAMICOS], [ALERGIA A CEFALOSPORINAS], [ALERGIA A PENICILINAS]: Aunque la alergia a beta-lactámicos no presupone la existencia de alergia a este antibiótico carbapenémico, debería determinarse si el paciente ha experimentado con anterioridad reacciones alérgicas inmediatas, moderadas o graves (reacción anafiláctica), tras la administración de una penicilina o cefalosporina, en cuyo caso, sería recomendable evitar el uso de este carbapenémico. Estas reacciones de hipersensibilidad son más susceptibles de ocurrir en pacientes con historial previa de reacciones de sensibilidad a múltiples alergenos. En los pacientes en los que se desarrollen reacciones alérgicas, se debe interrumpir inmediatamente la administración del fármaco e instaurarse un tratamiento sintomático apropiado
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Debido a su excreción mayoritariamente renal en forma inalterada, se debe reajustarse la dosis en pacientes con ClCr de creatinina < 50 ml/min. Se ha observado algún caso de trombocitopenia, sin hemorragia clínicamente constatable.
– [EPILEPSIA], [CONVULSIONES]: Puede producir una disminución del umbral de convulsiones. Se han observado excepcionalmente convulsiones en pacientes tratados con este medicamento, generalmente los pacientes fueron tratados durante más de 14 días y tenían daño cerebral, epilepsia, historial de convulsiones, meningitis bacteriana o insuficiencia renal. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes, ajustando estrictamente la dosis. Si aparecen síntomas de convulsiones, puede ser necesario instaurar una terapia con anticonvulsivantes o reducir la dosis de este medicamento.
-[COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA]: Se han observado casos de colitis pseudomembranosa prácticamente con todos los antibióticos de amplio espectro, incluido con este carbapenémico; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea asociada con el uso de antibióticos. Una diarrea grave y sostenida puede hacer sospechar la existencia de una colitis pseudomembranosa relacionada con el antibiótico, con riesgo para la vida. Debe retirarse inmediatamente el antibiótico e instaurarse un tratamiento apropiado. Los antiperistálticos están contraindicados.
Los antibióticos de amplio especto se deben administrar con precaución a pacientes con historial de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis: [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada o dando el pecho.
– Avise a su médico si ha presentado en el pasado alergia a penicilinas, cefalosporinas o alergia en general.
– Notifique a su médico la presencia de diarrea antes o durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento, se deberá asegurar que el paciente no es alérgico a antibióticos ß-lactámicos.
– Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con meropenem. Las convulsiones se produjeron más frecuentemente en pacientes ancianos y en aquellos con trastornos preexistentes del SNC (p. ej. lesiones en el cerebro o antecedentes de convulsiones) y/o función renal comprometida. Se aconseja seguir esctrictamente el regimen posológico aconsejado.
– Cuando esté clínicamente indicado y se observa mejoría clínica, se podrá sustituir por un antibiótico oral apropiado.

Interacciones

– Probenecid: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (43%) de meropenem, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por competición a nivel de la secreción tubular activa.

Análisis clínicos

Excepcionalmente se han observado incrementos de transaminasas (ALT, AST), fosfatasa alcalina, LDH, bilirrubina, creatinina y BUN.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis hasta 33 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos en el feto, aunque sí hubo ligera disminución del peso fetal. El meropenem atraviesa la placenta humana en un 30%. No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si el meropenem se excreta con la leche materna, no obstante, fármacos con estructura y peso molecular similares se excretan en pequeñas cantidades. Es poco probable que llegue a producir alteraciones en el lactante, no obstante, existe el riesgo potencial de modificación de la flora intestinal en el recién nacido. Uso precautorio.

Niños

El uso de meropenem en pacientes pediàtricos mayores de 3 meses en el tratamiento de la meningitis bacteriana y en infecciones intrabdominales está avalado por estudios controlados. No existe experiencia clínica en menores de 3 meses. La farmacocinética en niños mayores de 2 años es similar a la del adulto. Uso aceptado en niños mayores de 3 meses.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. En condiciones normales, no son precisos ajustes posológicos, aunque conviene conocer el estado de funcionalismo renal.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general leves y transitorios. Los efectos adversos más característicos son:
-Alteraciones digestivas: ocasionalmente: [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS]. (<1%): [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA], [DOLOR ABDOMINAL], [CANDIDIASIS ORAL], [ANOREXIA], [FLATULENCIA], [ILEO PARALITICO].
-Hepatobiliares: (<1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [HIPERBILIRRUBINEMIA]. Comunicado algún caso de [ICTERICIA COLESTATICA].
-Alérgicas/dermatológicas: (1-10%): [FLEBITIS], [TROMBOFLEBITIS], [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION]. (<1%): [URTICARIA], [EXCESO DE SUDORACION]. Raramente se han observado reacciones cutáneas graves, tales como [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA].
– Sanguíneas: [EOSINOFILIA], [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA] (incluyendo casos muy raros de agranulocitosis), [TROMBOCITOSIS], [TROMBOPENIA]. Puede desarrollarse test de Coombs positivo, directo o indirecto
-Neurológicas: (<1%): [INSOMNIO], [AGITACION], [CONFUSION], [MAREO], [PARESTESIA], [CEFALEA], [ANSIEDAD], [ALUCINACIONES]. (0.5%): [CONVULSIONES].
– Genitourinario: [CANDIDIASIS GENITAL], [DISURIA], presencia de eritrocitos en la orina.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente alguna manifestación de hipersensibilidad grave y/o neurotoxicidad (convulsiones, cefalea intensa, encefalopatía).

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis pudiera darse con la administración de dosis elevadas a pacientes con insuficiencia renal. No se han observado síntomas de sobredosificación con dosis de 2 g/8 h.
– Tratamiento: Sintomático. En individuos con función renal normal se producirá una rápida eliminación renal y en sujetos con alteración renal, la hemodiálisis es eficaz para eliminar esté medicamento y su metabolito.

Incompatibilidades

Meropenem es compatible con los siguientes fluidos de infusión: Cloruro sódico al 0,9% , glucosa al 5% o al 10%, glucosa 5%/bicarbonato sódico al 0,02%, Cloruro sódico al 0,9%/glucosa al 5%, Glucosa al 5%/cloruro sódico al 0,225%, Glucosa 5%/cloruro potásico al 0,15%, Manitol al 2,5% y al 10%, Normosol-M en infusión de glucosa al 5%.
– No deberá ser mezclado ni incorporado a soluciones que contengan otros fármacos.

Periodo de validez

Las soluciones recién preparadas se deberán utilizar tan pronto como sea posible; sin embargo, las soluciones reconstituidas, tanto las suministradas en inyección, como los viales de infusión reconstituidos tal como se indicó anteriormente, mantienen una potencia satisfactoria a temperatura ambiente (hasta 25°C) o bajo refrigeración (4°C) durante el tiempo siguiente:
Viales reconstituidos con agua para inyección para inyección en bolus: 8 h (15-25º C), 48 h (4º C).
Soluciones (1-20 mg/ml) preparadas con: Cloruro sódico 0,9%, 8 h (15-25º C), 48 h (4º C); Glucosa 5%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Glucosa 5% y cloruro sódico 0,225%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Glucosa 5% y cloruro sódico 0,9%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Glucosa 5% y cloruro potásico 0,15%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Manitol 2,5% ó 10%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Normosol-M en glucosa 5%, 3 h (15-25º C), 14 h (4º C); Glucosa 10%, 2 h (15-25º C), 8 h (4º C); Glucosa 5% e infusión iv de bicarbonato sódico 0,02%, 2 h (15-25º C), 8 h (4º C).
– Las soluciones no deben congelarse.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2007.