Acción y mecanismo

Antineoplásico e inmunomodulador. La fludarabina es un nuleótico fluorado hidrosoluble anticanceroso, que actúa como antimetabolito del adenilato, y como tal es capaz de inhibir la síntesis de ADN, impidiendo la proliferación celular. La fludarabina es un profármaco, ya que debe ser posteriormente fosforilado, previo transporte al interior celular, hasta formar el correspondiente derivado trifosforilado (F-ara-ATP). Este actúa como sustrato alternativo inhibitorio en varios procesos enzimáticos claves para la síntesis de ADN. Se trata de la ribonucleótido reductasa, ADN primasa, ADN polimerasas, actividad 3′-5′-exonucleasa de las ADN polimerasas delta y épsilon, y la ADN ligasa I.

Farmacocinética

Vía oral, iv:
– Farmacocinética en plasma y orina de fosfato de fludarabina (2F-ara-A)
2F-ara-AMP es un profármaco hidrosoluble que se desfosforila rápida y completamente en el organismo humano a nucleósido de fludarabina (2F-ara-A). Tras la infusión iv en 30 min de una dosis única de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP a pacientes con cáncer, se alcanzó una Cmax de 3,5-3,7 µM. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada. Durante 5 días de tratamiento, las concentraciones plasmáticas mínimas de 2F-ara-A prácticamente se duplicaron. Por tanto, puede excluirse una acumulación del fármaco después de varios ciclos de tratamiento. A continuación disminuyeron las concentraciones plasmáticas siguiendo una cinética de disposición trifásica, con una semivida inicial de unos 5 min, una semivida intermedia de 1-2 h y una semivida final de unas 20 h.
Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio de 79 ± 40 ml/min/m2 y un volumen de distribución medio en estado estable de 83 ± 55 l/m2. Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Después de la administración iv y de la oral de fosfato de fludarabina, la concentración plasmática de 2F-ara-A y el AUC aumentaron linealmente con las dosis, mientras que la semivida, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución fueron independientes de la dosis, lo que implica un comportamiento lineal.
Las Cmax de 2F-ara-A tras la administración oral de fosfato de fludarabina fueron aproximadamente un 20-30 % de las que se observan al final de la infusión iv y se produjeron de 1-2 h después de la dosis. La disponibilidad sistémica de 2F-ara-A fue del 50-65 % después de una única dosis y de dosis repetidas y fue similar tras la ingestión de una solución o de un comprimido de liberación inmediata. Después de la administración oral de 2F-ara-AMP junto con alimentos se observó un leve aumento (<10 %) de la disponibilidad sistémica (AUC), un leve descenso de la Cmax de 2F-ara-A y un retraso en la aparición de esta Cmax; la semivida final no se modificó.
La aparición de neutropenia y de modificaciones en el hematócrito indica que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina deprime la hematopoyesis de un modo proporcional a la dosis.
La eliminación de 2F-ara-A se produce predominantemente por vía renal. Del 40-60 % de la dosis iv administrada se excretó en la orina. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, se presenta tan sólo en una pequeña cuantía en los seres humanos. Los pacientes con alteración de la función renal presentan una disminución del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han revelado que el 2F-ara-A tenga una tendencia marcada a unirse a proteínas.
– Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina (2F-ara-ATP):
2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas, donde es refosforilado formando el monofosfato y, posteriormente, el difosfato y el trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular de la fludarabina y el único conocido con actividad citotóxica. Las Cmax de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes con LLC se produjeron en un tiempo medio de 4 h y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de Cmax (pico) de unos 20 µM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en las células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares donde actúa. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos demostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células donde actúa osciló entre 15 y 23 h. No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

Indicaciones

– [LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA]: Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente reserva medular.
El tratamiento en primera línea con fludarabina, debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

Posología

Infusión iv:
– Dosis usual: 25 mg/m²/día, durante cinco días consecutivos (ciclo). Cada ciclo puede repetirse cada cuatro semanas, hasta conseguir la máxima respuesta (generalmente seis ciclos).
La mayor parte de los pacientes con leucemia linfocítica crónica que responden al tratamiento con fludarabina lo hacen en los tres primeros ciclos.
Vía oral:
– Adultos: 40 mg/m2/24 h durante 5 días cada 28 días. Esta dosis equivale a 1,6 veces la dosis intravenosa recomendada de fosfato de fludarabina (25 mg/m2 de superficie corporal al día).
A continuación se prorciona una orientación para determinar la dosis que se deben administrar: 0,75 – 0,88 m2: 30 mg/24 h; 0,89 – 1,13 m2: 40 mg/24 h; 1,14 – 1,38 m2: 50 mg/24 h; 1,39 – 1,63 m2: 60 mg/24 h; 1,64 – 1,88 m2: 70 mg/24 h; 1,89 – 2,13 m2: 80 mg/24 h; 2,14 – 2,38 m2: 90 mg/24 h; 2,39 – 2,50 m2: 100 mg/24 h.
La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerabilidad al fármaco. Se debe administrar hasta conseguir la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos), suspendiendo después la administración del fármaco.
– Ajuste de dosis: en pacientes sometidos a tratamiento con fosfato de fludarabina se debe vigilar estrechamente la respuesta y la toxicidad. La dosis debe ajustarse individualmente de forma cuidadosa de acuerdo con la toxicidad hematológica observada. Durante el primer ciclo de tratamiento no se recomiendan ajustes de dosis. Si al inicio del siguiente ciclo los recuentos celulares son demasiado bajos para administrar la dosis recomendada, y existen evidencias de que el tratamiento se asocia a mielosupresión, el ciclo de tratamiento planificado debe posponerse hasta que el recuento de granulocitos sea superior a 1,0×10(9)/L y el de plaquetas superior a 100×10(9)/L. El tratamiento sólo debe posponerse hasta un máximo de dos semanas. Si los recuentos de granulocitos y de plaquetas no se han recuperado tras las dos semanas de retraso, la dosis debe reducirse según: si el recuento de granulocitos es de 0,5-1X10(9)/L y/o la de plaquetas de 50-100X10(9)/L la dosis de fosfato de fludarabina oral será de 30 mg/m2/día y si el recuento de granulocitos es menor de 0,5X10(9)/L y/o el de plaquetas menor de 50X10(9)/L la dosis de fosfato de fludarabina oral será de 20 mg/m2/día. Esta dosis no debe reducirse si la trombocitopenia está relacionada con la enfermedad.
Si un paciente no responde al tratamiento después de dos ciclos, y muestra una toxicidad hematológica escasa o nula, se debe considerar un ajuste de dosis cuidadoso en los ciclos posteriores de tratamiento con dosis mayores de fosfato de fludarabina.
– Insuficiencia hepática o renal: en los pacientes con función renal disminuida la dosis se reducirá hasta en un 50 % cuando el ClCr esté entre 30-70 ml/min, controlando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. El tratamiento está contraindicado cuando el ClCr es menor de 30 ml/min. No se dispone de datos sobre la utilización de fosfato de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes se debe utilizar con precaución y administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial.
– Normas para la correcta administración:
– Intravenosa: El contenido de un vial se disuelve en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa.
Bolo iv: esta solución se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico 0,9%.
Infusión iv: Alternativamente, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 0,9% y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
– Los comprimidos se podrán administrar en ayunas o con alimentos y tragar enteros con un poco de agua, sin masticarlos ni romperlos.

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos al fosfato de fludarabina.
– [INFECCION] grave ([BACTERIEMIA], [NEUMONIA]).
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
– [ANEMIA HEMOLITICA] descompensada. Durante el tratamiento con fosfato de fludarabina iv o después del mismo, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se han descrito casos de fenómenos autoinmunes con riesgo para la vida, a veces con desenlace fatal (p. ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo y síndrome de Evans). La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica que fueron reexpuestos al fármaco desarrollaron una recurrencia del proceso hemolítico.

Precauciones

– Enfermos afectados por [EPILEPSIA], [ESPASMO] y/o [NEUROPATIA PERIFERICA] (riesgo de agravamiento).
– [INSUFICIENCIA MEDULAR] ([TROMBOPENIA], [ANEMIA] o [NEUTROPENIA]: se deberá administrar con precaución y tras una cuidadosa valoración del riesgo/beneficio. En pacientes tratados con fosfato de fludarabina se ha descrito una supresión grave de la médula ósea, en particular anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio en fase I, tras administración iv en pacientes con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta que los recuentos alcanzaron el nadir fue de 13 días para los granulocitos y de 16 días para las plaquetas. La mayoría de los pacientes presentaba una alteración hematológica basal, bien como resultado de la enfermedad o bien como resultado de un tratamiento mielosupresor previo.ç
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: No hay datos disponibles sobre el empleo de fosfato de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo debe prescribirse con cuidado y siempre que el beneficio esperado supere a cualquier riesgo potencial.
-[TRANSFUSION SANGUINEA]: se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión (causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) después de transfusiones de sangre no irradiada en pacientes tratados con fosfato de fludarabina iv. Con mucha frecuencia se ha observado un desenlace mortal a consecuencia de esta enfermedad. Por tanto, los pacientes que precisen una transfusión sanguínea y que estén siendo o hayan sido tratados con fosfato de fludarabina sólo deben recibir sangre irradiada.
– Se ha descrito la aparición de síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento iv con fosfato de fludarabina en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que los comprimidos recubiertos pueden inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en los pacientes que presenten riesgo de padecer esta complicación, y se puede recomendar la hospitalización de estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

Advertencias/consejos

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fosfato de fludarabina sobre el sistema nervioso central. No obstante, en algunos estudios los pacientes toleraron bien la dosis iv recomendada durante un tiempo relativamente largo, administrándose en algunos casos hasta 26 ciclos de tratamiento.
Puede observarse una mielosupresión acumulativa. Aunque la inhibición medular inducida por la quimioterapia suele ser reversible, la administración de fosfato de fludarabina requiere una vigilancia hematológica cuidadosa.
La fludarabina es un potente fármaco antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda la realización periódica de recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se tendrá cuidado con el fosfato de fludarabina cuando se esté valorando una recogida posterior de células progenitoras hematopoyéticas.
Se ha informado en algunos pacientes del empeoramiento o reactivación reversibles de cánceres cutáneos ya existentes durante o después del tratamiento intravenoso con fosfato de fludarabina.
Debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos durante el tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos y después del mismo.
La incidencia observada de nauseas/vómitos fue superior con la formulación oral que con la intravenosa. Si esto supone un problema clínico persistente, se recomienda cambiar a la formulación intravenosa.

Interacciones

– Pentostatina: hay algún estudio en que la toxicidad de fludarabina puede ser potenciada por pentostatina. Se han registrado casos de grave toxicidad pulmonar.
– Dipiridamol, alopurinol: la eficacia clínica de fludarabina, puede ser reducida por el dipiridamol y el alopurinol.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: disminución (biológica) de neutrófilos (en el 60% de los pacientes, por debajo de 500/mm³). hematies, hemoglobina y plaquetas.
Este fármaco es estable en las siguienes soluciones: dextrosa (5%), dextrosa-manitol (5% y 150 mg/ml, respectivamente) y cloruro sódico (0,9%).

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios con ratas y conejas han registrado efectos teratógenos tales como aumento de la incidencia de malformaciones esqueléticas en ratas y deformidad externa y malformaciones esqueléticas dosis-dependiente en conejas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la fludrabina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de fludrabina en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la fludrabina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de fludrabina en niños no han sido establecidas, en parte a causa de que la mayoría de la experimentación con este fármaco se ha dirigido al tratamiento de leucemia linfocítica crónica, la cual sucede raramente en este grupo de edad. No obstante, fludrabina ha sido estudiada en el tratamiento de ciertos procesos (leucemia aguda, tumores sólidos) en un número limitado de niños sin hallar diferencias significativas en el perfil de efectos adversos de éste fármaco. Uso no recomendado.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de fludrabina en ancianos no han sido específicamente estudiadas, sin embargo, la leucemia linfocítica crónica (seguridad y eficacia establecidas) sucede principalmente en mayores de 50 años. Puesto que los pacientes geriátricos suelen presentar una disminución en la función renal, y por lo tanto un riesgo incrementado de toxicidad inducida por fludrabina, se recomienda una monitorización cuidadosa y un ajuste de dosis en estos pacientes.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. No obstante, el tratamiento con fludarabina puede asociarse a fatiga o a alteraciones visuales. Los pacientes que sufran dichas reacciones adversas deben evitar conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Según la experiencia con la utilización de fosfato de fludarabina iv, las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión ( neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones como neumonía, fiebre, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: astenia, estomatitis, malestar, anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, trastornos visuales y erupciones cutáneas. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con fosfato de fludarabina, al igual que alguna reacción adversa con desenlace mortal.
Las reacciones adversas más frecuentes y las más claramente relacionadas con el fármaco pueden agruparse del modo siguiente, ordenadas por aparatos y sistemas, independientemente de su gravedad. La frecuencia reseñada (frecuente >= 1 %, infrecuente >= 0,1 % y < 1 %) se basa en datos de ensayos clínicos, independientemente de su relación causal con Beneflur intravenoso. Las reacciones raras (< 0,1 %) proceden principalmente de su identificación durante la experiencia posterior a su comercialización.
– Generales: con frecuencia se ha descrito [INFECCION], [FIEBRE], [ASTENIA], [MIASTENIA], [MALESTAR GENERAL] y [ESCALOFRIOS].
– Sistema hematológico y linfático: en la mayoría de los pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han observado alteraciones hematológicas: [INSUFICIENCIA MEDULAR] ([NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA], y [ANEMIA]). La mielosupresión puede ser grave y acumulativa. El efecto prolongado de fosfato de fludarabina sobre la disminución del número de linfocitos T pueden producir un aumento del riesgo de infecciones oportunistas, como la reactivación de una infección vírica latente (p. ej., la leucoencefalopatía multifocal progresiva).
Es infrecuente que se produzcan fenómenos autoinmunitarios clínicamente significativos en los pacientes tratados con fosfato de fludarabina.
– Trastornos metabólicos y nutricionales: en pacientes tratados con fosfato de fludarabina se ha observado síndrome de lisis tumoral. Esta complicación puede incluir [HIPERURICEMIA], [HIPERFOSFATEMIA] [HIPOFOSFATEMIA], [HIPOCALCEMIA], [ACIDOSIS METABOLICA], [HIPERPOTASEMIA], [HEMATURIA], cristales de urato en orina e [INSUFICIENCIA RENAL]. La aparición de este síndrome puede estar precedida por dolor en región costal y hematuria.
El [EDEMA] edema se observa con frecuencia.
El [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y de las enzimas pancreáticas son infrecuentes.
– Sistema nervioso: Se ha producido con frecuencia [NEUROPATIA PERIFERICA]. La [CONFUSION] es infrecuente. Rara vez se produce [COMA] o [AGITACION].
– Órganos de los sentidos: Con frecuencia se describen [TRASTORNOS DE LA VISION] en los pacientes tratados con fosfato de fludarabina. En raras ocasiones se ha producido [NEURITIS OPTICA], [NEUROPATIA OPTICA] y [CEGUERA].
– Sistema cardiovascular: En raras ocasiones se han descrito [INSUFICIENCIA CARDIACA] y [ARRITMIA CARDIACA] en pacientes tratados con fosfato de fludarabina.
– Aparato respiratorio: Se ha asociado con frecuencia la aparición de [NEUMONIA] al tratamiento con fosfato de fludarabina. En raros casos se han observado reacciones de hipersensibilidad pulmonar (infiltrados pulmonares, neumonitis, fibrosis) asociadas a [DISNEA] y a [TOS].
– Aparato digestivo: Son frecuentes los trastornos gastrointestinales, como [NAUSEAS] y [VOMITOS], [DIARREA], [ESTOMATITIS] y [ANOREXIA]. Se han comunicado casos de [HEMORRAGIA DIGESTIVA], generalmente asociada a trombocitopenia, en pacientes tratados con fosfato de fludarabina.
– Piel y anejos: Son frecuentes las [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] en pacientes tratados con fosfato de fludarabina. En raras ocasiones puede desarrollarse un [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] o una [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] (síndrome de Lyell).
– Sistema urogenital: Se han comunicado casos aislados de [CISTITIS] hemorrágica en pacientes tratados con fosfato de fludarabina.

Sobredosis

Las dosis elevadas de fosfato de fludarabina administrado por vía iv se han asociado a una toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte; también se han asociado a trombocitopenia y neutropenia graves, secundarias a la mielosupresión. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis. La pauta terapéutica consiste en suspender el fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.