Acción y mecanismo

Anticanceroso, antimetabolito de bases pirimídicas. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN, evitando la proliferación celular. La gemcitabina es un profármaco, que para ser activo precisa de la fosforilación en el interior celular por nucleósidos quinasas hasta formar el correspondiente derivado trifosforilado (F-ara-ATP). Este actúa como sustrato alternativo inhibitorio en varios procesos enzimáticos claves para la síntesis de ADN. Después de la incorporación al ADN, parece inducir el proceso de apostosis (muerte celular programada).

Farmacocinética

Vía iv: La concentración plasmática máxima es de 3.2-45.5 mcg/ml (cinco minutos después de la infusión). El grado de unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Una vez en sangre, la gemcitabina es rápidamente metabolizada por la citidin deaminasa principalmente en el hígado, riñón, sangre y tejidos periféricos. A nivel intracelular es desfosforilada, por nucleósidos quinasas a nucleósido difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) metabolitos activos del fármaco. Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente con la dosis de gemcitabina de 35-350 mg/m2/30 min, dando unas concentraciones en el estado de equilibrio de 0.4-5 mcg/ml. Concentraciones plasmáticas superiores a 5 mcg/ml no aumentan los niveles de (dFdCTP), lo que sugiere que la formación es saturable en esas células. Menos del 10% del fármaco es excretado inalterado por la orina. Su semivida de eliminación es de 0.7-12 h.

Indicaciones

– [CANCER DE PULMON]: carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico.
– Adenocarcinoma de páncreas: adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastático.
– [CANCER DE PANCREAS]: refractario a 5-fluorouracilo.
– [CANCER DE VEJIGA]: localmente avanzado o metastásico, en asociación a cisplatino.

Posología

Adultos:.
– Cáncer de vejiga:.
Administración en combinación: Infusión iv durante 30 minutos de 1000 mg/m² los días 1º, 8º y 15º de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. La dosis de cisplatino es de 70 mg/m2 administrada el día 1º, acontinuación de la gemcitabina, o el día 2º de cada ciclo de 28 días. Este ciclo se repetirá cada 4 semanas. La reucción de la dosis durante un ciclo o en cada cilo nuevo se realiza según la toxicidad experimentada por el paciente. En un ensayo clínico se comprobó que aumentaba la mielosupresión cuando se utilizaban dosis de cisplatino de 100 mg/m2.
– Cáncer de pulmón no microcítico:.
Administración en monoterapia: Infusión iv durante 30 min de 1000 mg/m2/semana, durante 3 semanas y una de descanso. Este ciclo se repetirá cada 4 semanas. La reducción de la dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según la toxicidad experimentada por el paciente.
Administración en combinación con cisplatino: Pauta de 3 semanas: infusión iv de 30 min de 1250 mg/m2 de gemcitabina los dias 1º y 8º de cada ciclo de 21 días. La reducción de la dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según la toxicidad experimentada por el paciente. Pauta de 4 semanas: infusión iv de 30 min de 1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1º, 8º y 15º de cada ciclo de 28 días. La reducción de la dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según la toxicidad experimentada por el paciente.
– Cáncer de pancreas: Infusión iv durante 30 minutos de 1000 mg/m2/semana, durante 7 semanas y una de descanso. En ciclos porteriores 1000 mg/m2/semana, durante 3 semanas y una de descanso. La reducción de la dosis se realizará según la toxicidad experimentada por el paciente.
Ancianos: dosis similares al adulto.
Insuficiencia hepática o renal: uso precautorio. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa.
Niños: falta de experiencia clínica.
– Normas para la correcta administración del medicamento: infusión iv en 30 minutos diluido en 5 ml de ClNa 0.9% vial de 200 mg y en 25 ml vial de 1 g. Agitar para disolver. La solución resultante es apta para administración o puede diluirse nuevamente con ClNa 0.9%. Concentraciones mayores de 40 mg/ml pueden dar lugar a una disolución incompleta.
Realizar monitorizaciones cada dos semanas mediante el recuento de leucocitos, granulocitos y plaquetas, ajustando la dosis de acuerdo al esquema siguiente:
Recuento total de granulocitos > 1000 y plaquetas > 100000: 100% de la dosis. Granulocitos entre 500-1000 ó plaquetas entre 50000-100000: 75% de la dosis. Granulocitos < de 500 ó plaquetas < de 50000: suspender el tratamiento. (unidades del recuento total: x1000000/L).

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos gemcitabina.
– [INFECCION] grave ([BACTERIEMIA], [NEUMONIA]).

Precauciones

– Hipersensibilidad: se ha producido en raras ocasiones algún caso de anafilaxis y broncoespasmo. Se debe vigilar también la aparición de síntomas respiratorios, ya que podrían estar relacionados con el tratamiento.
– Pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial pre-existente de hepatitis, [ALCOHOLISMO CRONICO] o [CIRROSIS HEPATICA] puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.
– Pacientes con con alteraciones cardiacas, ya que se han observado en algunos casos.

Advertencias/consejos

Realizar controles periódicos del cuadro hemático, función hepática y renal, incluyendo transaminasas y creatinina sérica.
CONSEJOS AL PACIENTE
– Puede producir disminución de las células de la sangre (glóbulos blancos, rojos y plaquetas). Sin embargo, estas manifestaciones suelen durar poco. Normalmente no es necesario reducir las dosis y es muy raro que haya que suspender la medicación.
– Si padece o ha padecido anteriormente alguna enfermedad de hígado o riñón (incluyéndose dentro de las enfermedades de hígado: hepatitis, cirrosis, alcoholismo o cáncer de hígado).
– Si usted tiene algún tipo de afección cardiaca.
– Si usted tiene sensación de ahogo, ya que podría estar relacionada con el tratamiento.
– Si usted ha sufrido alguna reacción alérgica al medicamento.

Embarazo

Categoría D de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, gemcitabina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la gemcitabina o sus metabolitos son excretados con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de gemcitabina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

El aclaramiento de gemcitabina se modifica en pacientes geriátricos. No obstante, no hay evidencias de que se necesite ajuste de dosis en mayores de 65 años y, en general, el perfil de reacciones adversas es similar en estos pacientes. Trombocitopenia de grado 3/4 es más común en los ancianos (las mujeres mayores tienen mayor probabilidad de no proceder a un ciclo subsiguiente y de experimentar trombocitopenia y neutropenia de grado 3/4).

Reacciones adversas

– Alérgicas/Dermatológicas: Erupciones exantemáticas (15%). prurito (10%). Excepcionalmente: descamación, vesículas y úlceras.
– Cardiovasculares: Frecuentemente (1-30%): edema periférico y facial. Raras: hipotensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, arritmias. Muy raras: vasculitis periférica y gangrena.
– Digestivas: Frecuentemente (30%): Náuseas, vómitos. Diarrea (10%), estreñimiento (6%), estomatitis (7%).
– Hepáticas: Muy frecuente (75%): elevación de transaminasas.
– Respiratorias: Frecuentemente: Disnea (10%) después de la administración. Ocasionalmente: broncospasmo. Raramente: síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), neumonitis intersticial, edema pulmonar.
– Hematológicas: Frecuentemente: Leucopenia, trombocitopenia, anemia, trombocitemia y neutropenia febril.
– Renales: Frecuentemente (50%): proteinuria y hematuria. Excepcionalmente, fallo renal de etiología desconocida. Raramente, se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el síndrome hemolítico urémico; suspender el tratamiento a la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática (descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia, elevación de bilirrubina sérica, reatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH).
– Otros: alopecia con mínima caida del cabello (13%).
En el 20% de los pacientes se ha descrito la aparición de un síndrome pseudogripal caracterizado por fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, dolor de espalda, astenia, anorexia, tos y rinitis. Puede resultar severo en un 1.5% de los pacientes.
En raras ocasiones, se han recibido informes de afectación pulmonar, que en alguna ocasión fue grave (ej, edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distress respiratorio del adulto). Se desconoce la etiología de estos efectos. Si se producen, considerar la interrupción del tratamiento.

Sobredosis

No hay antídoto frente a la sobredosificación de gemcitabina.
En caso de supuesta sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, efectuándole recuentos sanguíneos y recibiendo el tratamiento de mantenimiento necesario.