Acción y mecanismo

Quimioprotector y radioprotector. Reduce los efectos citotóxicos de la radioterapia y de los antineoplásicos derivados del platino y los de tipo alquilante. Se trata de una sal fosfórica de un derivado diaminotiólico, que precisa la activación previa, mediante un proceso de desfosforilación, dando lugar al diaminotiol farmacológicamente activo. Este proceso de desfosforilación es catalizado por la fosfatasa alcalina presente en la sangre.
La relativa selectividad del efecto protector de la amifostina sobre las células sanas en relación a las neoplásicas descansa en el hecho de la mayor actividad fosfatasa alcalina y en el mayor pH (más alcalino) de los tejidos sanos, así como su mayor grado de vascularización, todo lo cual redunda en una más rápida y completa formación del derivado tiólico activo.
El efecto radioprotector implicaría la captación de radicales libres y la donación de hidrógeno para reparar las cadenas de ADN dañadas por las radiaciones ionizantes. En este sentido, la donación de iones hidrógeno por el grupo tiólico también participa en el efecto quimioprotector, el cual depende además de la inactivación de los iones carbonio presentes en las formas activadas de los agentes anticancerosos de tipo alquilante, a través de una reacción química basada en un ataque nucleofílico, protegiendo de esta manera a las cadenas de ADN del ataque electrofílico (alquilación) de tales fármacos.

Farmacocinética

Vía iv: Tras la infusión iv durante de 15 min de dosis de 910 mg/m2, la concentración máxima plasmática es de 200 µmol/l y se alcanza al cabo de 5 min. Es rápidamente metabolizada en sangre, mediante la fosfatasa alcalina, en un diaminotiol, cuya concentración plasmática máxima con la dosis indicada es de 35 µmol/l. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 0,1 l/kg, alcanzando rápidamente (5 min) concentraciones elevadas del diaminotiol en médula ósea. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 5-10 min. Sólo cantidades mínimas (menos del 5%) de amifostina o de sus metabolitos son eliminados con la orina. Su aclaramiento total es de 25-30 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 8-10 min.

Indicaciones

– Quimioterapia: reducción del riesgo de infección relacionado con la [NEUTROPENIA] (por ejemplo: la fiebre neutropénica) resultado de la poliquimioterapia con ciclofosfamida y cisplatino en pacientes con carcinoma ovárico avanzado (estadío III ó IV de la FIGO).
Está indicado para proteger a los pacientes con tumores sólidos avanzados de origen no germinal frente a la [NEFROTOXICIDAD] acumulada del cisplatino y de regímenes que incluyen cisplatino, donde las dosis unitarias de cisplatino oscilan entre 60-120 mg/m2, conjuntamente con medidas de hidratación adecuadas.
– Radioterapia: en asociación con la radioterapia fraccionada estándar, para proteger frente a la [SEQUEDAD DE BOCA] aguda y tardía en cáncer de cabeza y cuello.

Posología

– Quimioterapia: En los pacientes con carcinoma ovárico avanzado que reciban el régimen de combinación de cisplatino y ciclofosfamida, la dosis inicial recomendada es de 910 mg/m2 administrada una vez al día en infusión i.v. de 15 minutos de duración, comenzando 30 minutos antes de la quimioterapia, con agentes administrados en infusión breve.
Si está indicado para educir la nefrotoxicidad asociada con cisplatino, entonces la dosis inicial de amifostina debe correlacionarse con las dosis programadas de cisplatino. Para dosis de cisplatino de 100-120 mg/m2, la dosis inicial recomendada es de 910 mg/m2 administrado en infusión de 15 minutos, comenzando dentro de los 30 minutos antes de la quimioterapia. Si la dosis de cisplatino es inferior a 100 mg/m2 pero mayor o igual a 60 mg/m2, la dosis inicial recomendada es de es de 740 mg/m2 administrada en infusión de 15 minutos de duración comenzando dentro de los 30 minutos antes de la quimioterapia. Se ha comunicado que la infusión de 15 minutos para la dosis de 740-910 mg/m2, presenta una mejor tolerancia que otras infusiones más prolongadas. No se han explorado de manera sistemática unos tiempos de infusión aún más breves con los regímenes de quimioterapia.
Durante la infusión debe controlarse la presión arterial.
La infusión debe interrumpirse si la presión arterial sistólica disminuye de manera significativa frente al valor basal en los valores que se señalan en las siguientes normas:
– Normas para la interrupción de la infusión de amifostina por disminución de la presión arterial sistólica: Presión arterial sistólica basal (mm Hg) de < 100, disminución de la presión arterial sistólica (PAS) durante la infusión 20. Basal de 100-119, disminución del PAS 25. Basal 120-139, disminución PAS 30. Basal de 140-179, disminución PAS 40. > 180, disminución PAS 50. Si la presión arterial vuelve a valores normales en el plazo de 5 minutos y el paciente se encuentra asintomático, puede reiniciarse la infusión hasta que se haya administrado la dosis plena de Amifostina. Si no puede administrarse la dosis plena de Amifostina, en los ciclos de quimioterapia subsiguientes la dosis de Amifostina deberá reducirse en un 20%. Por ejemplo, la dosis de 910 mg/m2 se reducirá a 740 mg/m2.
– Radioterapia: 200 mg/m2 administrada diariamente en infusión i.v. de 3 minutos, comenzando dentro de los 15 a 30 minutos antes de la radioterapia fraccionada estándar.
Debe medirse la presión arterial antes y después de la infusión.
– Normas para preparar la infusión: se reconstituye con solución estéril de cloruro sódico al 0,9% (9,7 ml para el vial de 500 mg y 7,3 ml para el vial de 375 mg). La solución reconstituida (50 mg de amifostina por ml) puede conservarse durante 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25º C) o durante 24 horas bajo refrigeración (2 -8º C).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a los compuestos aminotiólicos.
– [HIPOTENSION] o en estado de [DESHIDRATACION].
– Embarazo y lactancia.
– Debido a la ausencia de experiencia en pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA], en niños o en pacientes de más de 70 años de edad, se encuentra contraindicado en estos grupos de pacientes.

Precauciones

– Hidratación/hipotensión: Antes de la infusión los pacientes deberán ser hidratados adecuadamente y durante la infusión de la solución reconstituida de Amifostina, los pacientes permanecerán en decubito supino. Si se produjera [HIPOTENSION], el paciente deberá ser colocado en posición de Trendelenburg y recibir una infusión de suero fisiológico normal.
En casos raros, se ha comunicado hipotensión asociada con [DISNEA], [APNEA], [HIPOXIA], [CONVULSIONES], inconsciencia y parada respiratoria. La hipotensión clínicamente significativa puede asociarse con fallo renal.
– No está indicado cuando las glándulas parótidas no están en el campo de radiación.
– Se recomienda que, antes de y conjuntamente con amifostina a dosis relevantes para quimioterapia (740-910 mg/m2) se administre medicación antiemética incluyendo dexametasona 20 mg i.v. y un antagonista del 5-HT3, especialmente cuando se utilice una quimioterapia altamente emetógena, tal como el cisplatino. A dosis relevantes para radioterapia (200 mg/m2 por fracción de 2 Gy), se recomiendan antieméticos profilácticos.
Cuando Amifostina se administra con una quimioterapia altamente emetógena, debe controlarse cuidadosamente el balance líquido del paciente.
– Tratamiento antihipertensivo: Antes de la quimioterapia, el tratamiento antihipertensivo deberá interrumpirse 24 horas antes de la administración de amifostina y estos pacientes deberán ser controlados cuidadosamente durante el tratamiento. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con amifostina y radioterapia y medicación antihipertensiva concomitante deberán ser controlados cuidadosamente durante el tratamiento.
– [HIPOCALCEMIA]: Aunque son raras las comunicaciones de hipocalcemia clínicamente relevante, deben controlarse los niveles séricos de calcio en pacientes con riesgo de hipocalcemia, tales como los afectos de síndrome nefrótico o pacientes tratados con dosis múltiple de este medicamento. Si se precisa, deben administrarse suplementos de calcio según se requiera. Deberá tenerse precaución durante el tratamiento de los pacientes que estén recibiendo agentes hipocalcémicos.
– [CONVULSIONES]: se han comunicado raramente casos de convulsiones. Deberá tenerse precaución durante el tratamiento de los pacientes que estén recibiendo otros fármacos con un potencial para causar convulsión.
– Se deberá prestar una especial atención a la función renal en los pacientes con factores de riesgo conocidos para la insuficiencia renal como vómitos, deshidratación, hipotensión severa, quimioterapia nefrotóxica o edad superior a los 60 años.
– No se dispone de datos que apoyen un efecto beneficioso a largo plazo de la amifostina con respecto a cáncer secundario, fibrosis tardía o toxicidad de la piel tardía.

Advertencias/consejos

– Los pacientes deberán estar adecuadamente hidratados. Durante la infusión de amifostina, deberán permanecer en decúbito supino, controlándose permanentemente la presión arterial. Cualquier tratamiento antihipertensivo deberá ser suspendido 24 h antes.
– Se han comunicado raramente con el empleo de amifostina, reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización e interrupción del tratamiento. Estas reacciones cutáneas, que a veces tuvieron desenlace fatal, incluyen casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, toxodermia y toxicidad ampollosa. La mayoría de los casos se produjeron en pacientes que recibieron amifostina como radioprotector y se produjeron tras a una exposición a amifostina de 10 o más días.
Debe realizarse una evaluación cutánea del paciente antes de cada administración de amifostina con especial antención al desarrollo de las siguientes reacciones:
– Cualquier rash que afecte a labios o mucosas que no corresponda a otra etiología conocida (por ejemplo, mucositis por radiación, herpes simple, etc).
– Lesiones eritematosas, edematosas o ampollosas en palmas de manos o plantas de pies y/u otras reacciones cutáneas sobre el tronco (pecho, espalda, abdomen).
– Reacciones cutáneas asociadas con fiebre u otros síntomas generales.
Se deben diferenciar claramente las reacciones cutáneas de las lesiones debidas a dermatitis inducida por radiación de las reacciones cutáneas asociadas a otra etiología.
Cuando aparecen reacciones cutáneas de etiología desconocida fuera del punto de inyección o de la zona de radiación, debe interrumpirse la administración de amifostina y valorarse la pertinencia de realizar una consulta dermatológica y una biopsia para clasificar dicha reacción. La reacción cutánea debe tratarse sintomáticamente. El reinicio de la administración de amifostina deberá ser a criteria médico, en base a la evaluación clínica y resultado de la consulta dermatológica.
La administración de amifostina debe suspenderse permanentemente ante cualquier reacción cutánea que se considere eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, o dermatitis exfoliativa, y ante cualquier reacción cutánea asociada con fiebre u otros síntomas generales que no corresponden a otra etiolgía conocida.
Dado el riesgo de reacciones cutáneas, los porfesionales sanitarios deberán tener cuidado para evitar el contacto del producto con piel o mucosas.

Interacciones

Puede potenciar el efecto de los fármacos antihipertensivos. La amifostina puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: disminución (biológico) de calcio y magnesio.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre conejas, utilizando del 60% de las terapéuticas humanas, han registrado efectos embriotóxicos, pero no teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la amifostina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de amifostina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de amifostina en mayores de 70 años de edad no han sido establecidas. Uso no recomendado en mayores de 70 años.

Reacciones adversas

– Cardiovasculares: [HIPOTENSION], manifestada por una disminución pasajera de la presión arterial sistólica y, con menor frecuencia, por una disminución de la presión arterial diastólica. En el estudio randomizado en pacientes con cancer de ovario, donde se administró a una dosis de 910 mg/m2 antes de la quimioterapia, la mediana del tiempo hasta el comienzo de la hipotensión fue de 13 minutos dentro del periodo de 15 minutos que duró la infusión, y la mediana de duración de la hipotensión fue de 5 minutos. En algunos casos, fue preciso suspender prematuramente la infusión debido a una caída más pronunciada de la presión arterial sistólica. En muchos casos, la presión arterial volvió a valores normales en el plazo de 5-15 minutos. Se ha comunicado muy raramente pérdida de consciencia a corto plazo y rápidamente reversible.
Si la presión arterial vuelve a valores normales en el plazo de 5 minutos y el paciente se encuentra asintomático, puede reiniciarse la infusión, hasta la administración de la dosis plena (Ver apartado Posología). Los síntomas clínicos de hipotensión revierten rápidamente con la infusión de líquidos y el tratamiento postural del paciente.
En el estudio randomizado para pacientes con cancer de cabeza y cuello, donde se administró 200 mg/m2 después de hidratación y antes de radioterapia, se comunicó hipotensión (todos los grados) en el 15% de los pacientes. En el 3% de los pacientes se observó hipotensión de grado 3. Con la administración antes de la radioterapia, debe medirse la presión arterial antes y después de la infusión.
– Gastrointestinales: Con frecuencia se han comunicado [NAUSEAS] y/o [VOMITOS], de grado leve a moderado, el día 1 de quimioterapia. Sin embargo, no aumentó la incidencia de náuseas y vómitos retardados inducidos por la quimioterapia basada en el cisplatino.
– Manifestaciones cutáneas: La mayoría de los casos presentaron síntomas no específicos que incluyeron [ESCALOFRIOS] y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Se han comunicado reacciones cutáneas graves, a veces de desenlace fatal que incluyen eritema multiforme y raramente casos de [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON] y [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA]. En el número limitado de pacientes que participaron en ensayos clínicos, la incidencia de reacciones cutáneas graves fue de 4 a 379 pacientes que recibieron radioterapia (105 casos por 10000 pacientes) y de 1 de 1356 pacientes que recibieron quimioterapia (7 casos por 10000 pacientes). La tasa de notificación de reacciones cutáneas graves comunicadas con amifostina tras la comercialización se estima en 6 a 9 casos por 10000 pacientes que recibieron radioterapia y de 0,8 a 1,0 casos por 10.000 pacientes que recibieron quimioterapia.
Se han comunicado casos raros de [FIEBRE] durante la infusión o en pocas horas.
Raramente se han comunicado reacciones anafilactoides, incluyendo disnea, hipotensión y urticaria.
– Metabólicos: [HIPOCALCEMIA]. El mecanismo de hipocalcemia puede deberse a la inducción de [HIPOPARATIROIDISMO]. A las dosis recomendadas, raramente se ha producido hipocalcemia clínicamente significativa.
– Otros efectos descritos durante o después de la infusión son [RUBORIZACION], [ESCALOFRIOS], [MAREO], [SOMNOLENCIA], [HIPO] y [ESTORNUDOS]. También se han comunicado raramente [CONVULSIONES].

Sobredosis

En los ensayos clínicos de fase I, la dosis única máxima administrada fue de 1300 mg/m2. Se carece de información sobre dosis únicas más elevadas que ésta en el adulto. En el marco de un ensayo clínico, se ha tratado a niños con dosis únicas de hasta 2,7 g/m2 sin efectos adversos. Han sido administradas con seguridad dosis múltiples (hasta tres veces la dosis única recomentada de 740-910 mg/m2) en un periodo de 24 horas bajo condiciones de estudio. Después de la administración repetida de 2 y 4 horas después de la dosis inicial, no hubo ninguna evidencia de efectos secundarios incrementados o acumulados, especialmente nauseas y vómitos o hipotensión. El síntoma más probable de sobredosis sería la hipotensión que debe tratarse con la infusión de suero fisiológico normal o cualquier otro tratamiento sintomático. La DL50 en el ratón está comprendida entre 554 mg/kg y 1140 mg/kg.