Acción y mecanismo

El letrozol es un agente anticanceroso, inhibidor selectivo de la aromatasa (estrógeno sintetasa) no esteroídico. Actúa inhibiendo competitivamente la aromatasa, enzima que interviene en la biosíntesis de estrógenos a partir de precursores androgénicos (principalmente androstendiona y testosterona), fuente principal de estrógenos en la mujer postmenopáusica. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450 del enzima. Es un inhibidor específico, no observándose alteración de la esteroidogénesis adrenal.
En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Farmacocinética

– Absorción: Vía oral: Su biodisponibilidad es del 99.9%, siendo absorbido ampliamente.
Alimentos: Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción pero no la cantidad absorbida, alcanzando una concentración sérica máxima (Cmáx) de 129 nmol/ml al cabo de 1-2 h (Tmáx).
– Distribución: Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 1.87 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia. La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas (2.5 mg/día). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 60%.
– Metabolismo: Es metabolizado en el hígado principalmente a un metabolito carbinol sin actividad biológica.
– Eliminación: es eliminado mayoritariamente con la orina conjugado con el ácido glucurónico, un 6% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2 días.
La edad, estados de insuficiencia renal moderada o insuficiencia hepática no modificaron significativamente el perfil farmacocinético de letrozol.
En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave se produjo un aumento significativo de la AUC y el t1/2. Por tanto, debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

Indicaciones

– [CANCER DE MAMA]:
– Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.
– Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
– Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.
– Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.
La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

Posología

Vía oral:
– Adultos y pacientes de edad avanzada: 2.5 mg/24 h.
Duración del tratamiento: En tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hasta que aparezca una recaída del tumor. En la indicación de tratamiento adyuvante, se dispone de una experiencia clínica de 2 años (la mediana de duración del tratamiento fue de 25 meses).
En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de 3 años (mediana de duración del tratamiento).
En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Femara debería continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente
– Insuficiencia renal y/o hepática: no se requieren ajustes en pacientes con un ClCr> 30 ml/min. No hay datos para establecer una posología en casos con ClCr< 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática no metastásica grave.

Contraindicaciones

– Contraindicado en pacientes alérgicos al medicamento.
– Estado endocrino premenopáusico.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL] grave debido a la ausencia de experiencia clínica. No se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] no metastásica grave (ej: [CIRROSIS HEPATICA]): En voluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pugh grado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación con voluntarios sanos.
– [OSTEOPOROSIS]: En tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, la duración mediana de seguimiento de 30 y 39 meses respectivamente es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de letrozol. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento y controlarse para el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento como le haya aconsejado el médico.
– Puede tomar el medicamento con o sin alimento.
– Se ha observado fatiga, mareos y somnolencia por lo que se recomienda mucha precaución al conducir o utilizar maquinaria.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Letrozol disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de estrona, estradiol y estrona sulfato, pero no afecta de forma significativa la síntesis adrenal de corticosteroides, aldosterona u hormonas tiroideas.

Interacciones

Letrozol inhibe el citrocromo CYP2A6 y CYP2C9 por lo que se aconseja vigilancia clínica cuando se administre junto a fármacos que son metabolizados por alguno de estos isoenzimas.
– Tamoxifeno: se han observado reducciones del 35-40% de las concentraciones plasmáticas de letrozol tras la terapia conjunta.

Análisis clínicos

Se han comunicado aumentos fisiológicos de transaminasas y de colesterol en sangre.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en ratas, utilizando dosis muy inferiores a las terapéuticas humanas, han registrado efectos embriotóxicos y fetotóxicos (mortalidad intrauterina, aumento de las resorciones y de las pérdidas postimplantación, dilatación del ureter, edema y osificación incompleta del cráneo y el metatarso) así como teratógenos (anomalías en la forma de la cabeza y fusión vertebral/cervical). El uso de dosis muy inferiores a las terapéuticas humanas en conejos también ha registrado efectos fetotóxicos y anomalías fetales (osificación incompleta del cráneo, esternebrae y anomalías en las extremidades). No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. No obstante, su uso no está indicado en mujeres premenopáusicas.

Lactancia

Se desconoce si el letrozol se excreta con la leche materna, y si ello pudiese afectar al recién nacido. Uso no recomendado. No obstante, su uso no está indicado en mujeres premenopáusicas.

Niños

No procede su uso en niños.

Ancianos

La edad media de los pacientes incluídos en los dos ensayos clínicos aleatorios que compararon letrozol a megestrol y aminoglutetimida, fue de 64 años. El 30% de pacientes tenían 70 años. La proporción de pacientes que respondieron a letrozol fue similar para mayores y menores de 70 años. Uso aceptado.

Efectos sobre la conducción

Advertir al paciente que este medicamento puede producir fatiga y mareos, por lo que la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa puede verse disminuida.

Reacciones adversas

Generalmente, las reacciones adversas observadas son de naturaleza leve o moderada, aunque frecuentes (el 30-40% de las pacientes presenta alguna reacción adversa).
En las indicaciones metastásicas las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron sofocos (10,8%), náuseas (6,9%) y fatiga (5,0%). Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragias vaginales). En la indicación adyuvante de continuación se registraron significativamente con más frecuencia que con placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frente a 7,0%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año de tratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y fracturas óseas en las pacientes que recibieron Femara en comparación con las que recibieron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).
– Cardiovasculares: (0.1-1%): [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA], [TROMBOFLEBITIS] incluyendo tromboflebitis superficial y profunda, [HIPERTENSION ARTERIAL]. (<0.1%): [ICTUS], [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL], [INFARTO CEREBRAL].
– Dermatologícas: (>10%): [EXCESO DE SUDORACION]. (1-10%): [ALOPECIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] incluyendo erupción eritematosa, maculopapular, psoriaforme y vesicular. (0.1-1%): [PRURITO], [SEQUEDAD DE PIEL], [URTICARIA].
– Gastrointestinales. (1-10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA]. (0.1-1%): [DOLOR ABDOMINAL], [ESTOMATITIS], [SEQUEDAD DE BOCA].
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Infecciones: (0.1-1%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].
– Metabolismo y nutrición: (1-10%): [ANOREXIA], [AUMENTO DEL APETITO], [HIPERCOLESTEROLEMIA]. (0.1-1%): [EDEMA] generalizado.
– Músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: (1-10%): [MIALGIA], [DOLOR OSEO], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS], [OSTEOPOROSIS],[FRACTURA OSEA].
– Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos): (0.1-1%): Dolor tumoral (no aplicable en la indicación adyuvante de continuación).
– Oculares: (0.1-1%): [CATARATAS], [IRRITACION OCULAR], [VISION BORROSA].
– Renales y urinarios: (0.1-1%): [POLIURIA].
– Respiratorios: (0.1-1%): [DISNEA].
– Sangre: (0.1-1%): [LEUCOPENIA].
– Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA], [MAREO]. (0.1-1%): [DEPRESION], [ANSIEDAD] incluyendo nerviosismo, irritabilidad, [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [AMNESIA], [DISESTESIA] incluyendo parestesia, hipoestesia, [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Sistema reproductor y de la mama: (0.1-1%): [HEMORRAGIA VAGINAL], pérdidas vaginales, [SEQUEDAD VAGINAL], [MASTALGIA].
– Generales: (>10%): [SOFOCOS], [ASTENIA], [ASTENIA]. (1-10%): [MALESTAR GENERAL], [EDEMA MALEOLAR]. (0.1-1%): [FIEBRE], sequedad de mucosas, [POLIDIPSIA], [AUMENTO DE PESO], [PERDIDA DE PESO].

Dopajes

El letrozol es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Junio de 2006.