Composición

Complejo de citrato de doxorrubicina encapsulada en liposomas, correspondiente a 50 mg de doxorrubicina, clorhidrato.

Acción y mecanismo

Anticanceroso, antibiótico citostático del grupo de las antraciclinas, que actúa intercalándose en la cadena de ADN e interactuando con la topoisomerasa II, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de ácidos nucléicos.

Farmacocinética

Via iv: Formulación liposomal pegilada de doxorubicina de larga duración. La farmacocinética se evaluó en 23 pacientes con Sarcoma de Kaposi, los cuales recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 infusión durante 30 minutos, difiriendo de forma significativa de la obtenida con los preparados de doxorubicina estándar. La concentración plasmática máxima fue de 8.34 (±0.49) mcg/ml. El volumen de distribución fue de 2.72 l/m2, restringiéndose principalmente al volumen del fluido vascular. El aclaramiento de doxorubicina en sangre depende del portador liposomal, siendo su semivida de eliminación de 55 (±4.8) h. La concentración de doxorubicina total (encapsulada en liposomas y sin encapsular) en las selisones SK fue de 19 (intervalo de 3 a 53) veces superior con respecto a la piel normal trancurridas 48 h después del tratamiento.

Indicaciones

– [CANCER DE MAMA]. Tratamiento en monoterapia de pacientes con carcinoma de mama metastásico en las que exista un riesgo cardíaco aumentado.
– [CANCER DE OVARIO]. Tratamiento del carcinoma de ovario avanzado en mujeres en las que haya fallado un régimen de quimioterapia de primera línea conteniendo platino.
– [SARCOMA DE KAPOSI]. Tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado a SIDA en pacientes con recuentos bajos de CD4 (<200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral. Se puede utilizar como quimioterapia sistémica de primera línea o como quimioterapia de segunda línea en pacientes cuya enfermedad haya progresado con la quimioterapia sistémica de combinación previa que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina). También podrá emplearse si el paciente no tolera este tratamiento.
– [MIELOMA MULTIPLE]. Tratamiento de la recaída en pacientes con mieloma múltiple en combinación con bortezomib que hayan recibido al menos un tratamiento previo y hayan sido sometidos a transplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.

Posología

Vía iv:.
– Adultos:
*Cáncer de mama/cáncer de ovario: 50 mg/m2 cada 4 semanas. Para dosis < 90 mg se diluirá en 250 ml en solución para perfusión iv de glucosa 5% (50 mg/ml) y para dosis >= 90 mg se diluirá en 500 ml de la misma solución (50 mg/ml). Para reducir riesgo de reacciones a la perfusión, administrar la dosis inical a una velocidad no superior a 1 mg/min y si no se observan reacciones, las posteriores perfusiones se podrán administrar durante un periodo de 60 min. Para pacientes que experimenten reacción a la perfusión se deberá modificar el método de perfusión administrando el 5% de la dosis lentamente durante los primeros 15 min y si se tolera sin reacción se podrá doblar la tasa de perfusión durante los siguientes 15 min; si se tolera la perfusión se podrá entonces completar durante la siguiente hora hasta un tiempo total de perfusión de 90 minutos.
* SK-SIDA: 20 mg/m2 cada 2-3 semanas, evitando intervalos de tiempo menores de 10 días. La duración del tratamiento será de 2 a 3 meses, continuando según necesidad. La dosis se diluye en 250 ml de solución para perfusión iv de glucosa 5% (50 mg/ml) y se administra por perfusión iv de 30 min.
– Niños: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
– Ancianos: el análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética.
– Ajuste de dosis:
*eritrodisestesia palmo-plantar:
grado 1 de toxicidad (eritema le o descamación que no interfiera con las actividades diarias: en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se volverá a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea previa de grado 3 o 4 en cuyo caso se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se disminuirá la dosis en un 25% y se volverá al intervalo de 4 semanas.
grado 2 de toxicidad (eritema, descamación o tumefacción que interfiera, pero que no imposibilite las actividades físicas normales; pequeñas ampollas o ulceraciones de menos de 2 cm de diámetro): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se disminuirá la dosis en un 25% y se volverá al intervalo de 4 semanas.
grado 3 de toxicidad (aparición de ampollas, ulceración o tumefacción que interfiera al caminar o con las actividades diarias normales; no poder llevar la ropa habitual): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se retirará el tratamiento del paciente.
grado 4 de toxicidad (proceso difuso o local que cause complicaciones infecciosas o postración u hospitalización): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se retirará el tratamiento del paciente.
* estomatitis:
grado 1 de toxicidad (úlceras indoloras, eritema o inflamación leve): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se volverá a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea previa de grado 3 o 4 en cuyo caso se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se disminuirá la dosis en un 25% y se volverá al intervalo de 4 semanas o bien se retirará el tratamiento del paciente.
grado 2 de toxicidad (eritema doloroso, edema o úlceras, pero se puede comer): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se disminuirá la dosis en un 25% y se volverá al intervalo de 4 semanas o bien se retirará el tratamiento del paciente.
grado 3 de toxicidad (eritema doloroso, edema o úlceras, no se puede comer): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se retirará el tratamiento del paciente.
grado 4 de toxicidad (requiere mantenimiento parenteral o enteral): en la semana 4 o 5 después de la dosis previa de doxorubicina se esperará una semana adicional; en la semana 6 después de la dosis previa de doxorubicina se retirará el tratamiento del paciente.
*toxicidad hematológica (manejo de pacientes con cáncer de mama o de ovario):
grado 1 de toxicidad (recuento de neutrófilos absoluto = 1500-1900; plaquetas = 75000-150000): reanudar el tratamiento sin reducción de dosis.
grado 2 de toxicidad (recuento de neutrófilos absoluto = 1000-<1500; plaquetas = 50000-<75000): esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto >=1500 y las plaquetas >= 75000 y volver a administrar la dosis sin reducción de dosis.
grado 3 de toxicidad (recuento de neutrófilos absoluto = 500-<1000; plaquetas = 25000-<50000): esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto >=1500 y las plaquetas >= 75000 y volver a administrar la dosis sin reducción de dosis.
grado 4 de toxicidad (recuento de neutrófilos absoluto = <500; plaquetas = <25000): esperar hasta que el recuento de neutrófilos absoluto >=1500 y las plaquetas >= 75000 y disminuir la dosis en un 25% o continuar la dosis completa con la ayuda de factor de crecimiento.
– Insuficiencia hepática: Experiencia clínica muy limitada. Se aconsejan reducciones de la dosis si la bilirrubina sérica se encuentra elevada de la manera siguiente: bilirrubina sérica al inicio de 1.2-3 mg/ml: reducir la primera dosis en un 25%; valores >3 mg/dl: reducir la primera dosis en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o las enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis (de reducción en un 25 % a reducción en un 50% a reducción en un 75%. La dosis así se podrá aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Este medicamento se puede admiistrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de caelix, evaluar la función hepática utilizando pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, fofatasa alcalina y bilirrubina.
– Insuficiencia renal: la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta con la bilis, por lo que no se requiere modificar la dosis.
– Normas para la correcta administración: si el paciente experimenta signos o síntomas precoces de reacción a la perfusión, administrar tratamiento sintomático (antihistamínico y/o corticoide de acción corta) y reanudar a una velocidad más lenta. La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la linea de perfusión.
– Normas de uso: no utilizar si hay precipitación o presencia de partículas. Se recomienda utilizar guantes; en caso de contacto con la piel o mucosas lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Para preparar la dosis primero se calculará la dosis adecuada y se tomará el volumen adecuado en una jeringa estéril. Seguir el proceso de forma aséptica. Se recomienda que el gotero se conecte a una solución para perfusión iv de glucosa al 5%. Se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar con filtros en la línea de perfusión.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTRACICLINAS].
– Depresión medular inducida por quimioterapia ó radioterapia.
– Pacientes ya tratados con dosis acumulativas máximas de otras antraciclinas (daunorubicina, epirubicina).
– Historial de [INSUFICIENCIA CARDIACA].

Precauciones

– Realizar controles periódicos del cuadro hemático (eritrocitos, leucocitos, neutrófilos y plaquetas), función hepática (transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, BSP) y de la función cardíaca.
– [DEPRESION MEDULAR].
– Cardiotoxicidad: Se recomienda vigilancia clínica extricta en pacientes con [CARDIOPATIA], debido a la cardiotoxidad del preparado.
Una reduccción del voltaje del complejo QRS se considera como signo de cardiotoxicidad. También pueden aparecer [ARRITMIA CARDIACA] grave durante o varias horas después de la administración.
Realizar controles cardioelectrográficos (antes y después de concluido el tratamiento), del cuadro hemático y de la función hepática.
– Hepatotoxicidad: En pacientes con [HEPATOPATIA], reducir la dosis de acuerdo a las concentraciones sanguíneas de bilirrubina (reducir la dosis a la mitad con bilirrubinemia de 1.2-3 ml/dl y retención de bromosulfonaftaleina de 9 al 15%).
– [HIPERURICEMIA]: Puede inducir hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células neoplásicas. Mantener una ingesta suficiente de líquidos e informar al paciente de la posibilidad de coloración de la orina hasta 1-2 días después de la administración.

Interacciones

No se han realizado estudios específicos con doxorubicina liposomal. No obstante, las interacciones registradas con la administración convencional de doxorubicina han sido las siguientes:
– Ciclofosfamida: agravamiento de la cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida.
– Ciclosporina: aumento de la neurotoxicidad.
– Glucosamina: parece inducir resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa II in vitro. Se desconoce su efecto in vivo, pero podría esperarse el mismo efecto, y por tanto un reducción en efectividad de estos anticancerosos. Se recomienda evitar el uso de glucosamina cuando se esta siguiendo un tratamiento antitumoral con este tipo de medicamentos.
– 6-mercaptopurina: aumento de la hepatotoxicidad.

Embarazo

Categoría D de la FDA. El uso de doxorubicina (liposomas) se ha asociado con atrofia ovárica y testicular en ratones y con disminución del peso testicular e hipospermia en ratas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la doxorubicina (liposomas) puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si la doxorubicina (liposomas) es excretada con la leche materna (ver doxorubicina convencional). A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de doxorubicina (liposomas) en niños no han sido establecidas (ver doxorubicina convencional). Uso no recomendado.

Ancianos

La seguridad y eficacia de este medicamento no han sido establecidas en pacientes geriátricos. Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

La mielodepresión fue el efecto adverso más frecuente, observándose aproximadamente en el 50% de los pacientes. La leucopenia es muy frecuente, en menor grado produce anemia y trombocitopenia. El tratamiento deberá ser interrumpido temporalmente cuando el recuento de neutrófilos absoluto sea <1000/mm3 y/o el recuento plaqueratario <50000/mm3.
Otros efectos adversos observados son: Alteraciones digestivas (frecuentemente, vómitos, náuseas. Ocasionalmente, alopecia, fiebre, astenia, anorexia, diarrea, estomatitis).
La terapia con doxorubicina convencional está asociada a elevada incidencia de toxicidad cardiovascular (arritmias cardiacas, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento ST, reducción del voltaje del complejo QRS, taquicardia supraventricular, con riesgo de cardiomiopatía por acumulación de dosis elevadas). Aunque las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que recibieron dosis acumulativas del fármaco mayores a 460 mg/m2 no evidenciaron cardiomiopatía, hasta que no exista mayor experiencia clínica, el riesgo de desarrollar miocardiopatía se supone similar al de la doxorubicina no liposomal.
Las reacciones asociadas con la infusión son: rubor cutáneo, sofoco, ahogo, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, opresión de pecho y garganta y/o hipotensión. Estas reacciones se resuelven en varias horas, interrumpiendo la infusión o disminuyendo la velocidad de infusión.
Otras reacciones adversas observadas ocasionalmente (<5%), incluyen, eritrodisestesia palmo-plantar (enrojecimiento macular, generalmente se observa después de seis semanas o más de tratamiento. En muchos pacientes desaparece en una o dos semanas, con o sin tratamiento con corticoides. Parece estar relacionada con la dosis, por lo que puede ser conveniente ampliar el intervalo de la dosis 1-2 semanas. El riesgo de necrosis tisular, por extravasación es mucho menor con la preparación liposomal.

Sobredosis

– Síntomas: empeorarán los efectos secundarios tóxicos.
– Tratamiento: terapia de apoyo para la toxicidad esperada: hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de la mucositis.