Acción y mecanismo

Analgésico opiáceo sintético, agonista puro de los receptores mu, con prolongada duración de acción. Comparte con el resto de opiáceos los efectos típicos de analgesia, sedación, depresión respiratoria y miosis, desarrollando tolerancia a dichos efectos con el uso repetido. Reduce los síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opiáceos, bloqueando con el uso prolongado los efectos psicológicos, incluyendo la euforia subjetiva de la heroína y otros opiáceos. Dosis únicas de 30-60 mg (oral) suprimen el síndrome de abstinencia durante 24-48 h (hasta 48-72 h con 80 mg) en personas dependientes de dosis elevadas de morfina. Dosis repetidas de 70-100 mg (oral) bloquean hasta un máximo de 72 h la euforia producida por 25 mg de heroina (iv), dosis de 50 mg sólo producen un bloque parcial durante el mismo periodo.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Se absorbe rápidamente, obteniéndose la concentración plasmática máxima (Tmáx) a las 1.5-3 h en equilibrio estacionario. Sufre metabolismo hepático de primer paso originando nor-levacetilmetadol (NOR-LAAM) y dinor-levacetilmetadol (DINOR-LAAM), ambos contribuyen significativamente a la actividad farmacológica y a la duración de la acción. La duración de la acción es de 48-72 h (80 mg, oral). Los niveles plasmáticos estacionarios se obtienen a las 1-3 semanas de tratamiento.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80%.
– Eliminación: Se metaboliza extensamente en el hígado, con participación del CYP3A4. Se excreta mayoritariamente con las heces, pudiendo haber circulación enterohepática, y del 4 al 37% con la orina. La semivida de eliminación es de 35-60 h (fármaco original), 30-50 (NOR-LAAM) y hasta 100 h (DINOR-LAAM).
Los hombres parecen metabolizar más lentamente el levacetilmetadol a NOR-LAAM, lo cual puede contribuir a diferencias entre sexos.

Indicaciones

– [DEPENDENCIA A OPIACEOS]: tratamiento sustitutivo de la adición de opiáceos en adultos previamente tratados con metadona, como parte de un programa completo de tratamiento que incluye atención médica, social y psicológica.
– Nota: No se destina a uso domiciliario.
Los médicos prescriptores no deben iniciar ningún nuevo tratamiento con levametilcetadol.

Posología

– [Dependencia a opiáceos]:.
Adultos (oral):.
– Tratamiento inicial: comenzar con metadona en dosis escalonadas hasta dosis eficaz, cambiando al cabo de pocas semanas a levacetilmetadol, evitando la administración alternativa de ambos fármacos.
– Cambio desde metadona: Transferir de una vez, en una única dosis. En pacientes pertenecientes a programas de mantenimiento con metadona, la dosis inicial recomendada es 1.2-1.3 veces la dosis de mantenimiento de metadona a la que sustituye, sin exceder 120 mg, con ajuste posterior según respuesta.
– Dosis de mantenimiento, 60-90 mg, 3 veces por semana (ej: lunes, miercoles, viernes). Las mujeres pueden precisar dosis más elevadas. Si algún paciente presenta síndrome de abstinencia el domingo, se puede optar por suplementar la dosis del viernes en incrementos de 5-10 mg hasta un 40% sobre la dosis del lunes/miércols o hasta una dosis máxima de 140 mg. Dosis máxima semana: (140-140-140 mg ó 130-130-180). En casos excepcionales se han utilizado 140 mg en días alternos.
– Olvido de una dosis: si acude al día siguiente de la dosis programada, mover el programa semanal un día, sin modificar la dosis, reanudando el programa normal de dosificación a la semana siguiente.
– Olvido de más de una dosis: Se reiniciará con una dosis 1/2 a 3/4 de la dosis previa, incrememtándose 5-10 mg cada dosis.
– Olvido superior a una semana: reiniciar el tratamiento.
– Paso de levacetilmetadol a metadona: transferencia directa con dosis diarias de metadona correspondientes al 80% de la dosis de levacetilmetadol.
– Suspensión de la medicación: Reducción gradual de 5-10% cada semana, o bien retirada súbita. Con ambas formas se han obtenido éxitos similar.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al levacetilmetadol o [ALERGIA A OPIOIDES].
– Embarazo, lactancia y niños menores de 15 años.
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA].
– [ARRITMIA CARDIACA]. Pacientes de los que se conoce o se sospecha prolongación del intervalo QT (puede prolongar el intervalo QT con riesgo de torsades de pointes) o con desequilibrio electrolítico, especialmente hipopotasemia (QT corregido, QTc >440 ms), ej: el [SINDROME DE QT LARGO], o condiciones como las que pueden llevar a la prolongación de QT, tales como:
* [BRADICARDIA] clínicamente relevante (menos de 50 bpm).
* Cualquier otra enfermedad clínicamente significativa.
* Tratamiento con antiarrítmicos del grupo I y III.
* Tratamiento concomitante con fármacos susceptibles de prolongar el QT.
* [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO], en particular [HIPOPOTASEMIA] e [HIPOMAGNESEMIA] o condiciones médicas que puedan originarlos (ej: [ANOREXIA], [VOMITOS] y [DIARREA]).
– Tratamiento con opioides agonistas y/o antagonistas (excepto para le tratamiento de la sobredosis).
– Tratamiento con IMAO.

Precauciones

Levacetilmetadol produce una prolongación del intervalo QT, que supone un riesgo de tordes de pointes. Durante el tratamiento se observaron casos de prolongación QT y arritmias severas torsades de pointes. De aceptar el riesgo que supone este tratamiento, se realizará un ECG antes y a las dos semanas de tratamiento para evaluar el QT. Igualmente, se aconseja realizar un ECG antes de aumentar la dosis.
Suspender el tratamiento si aparecen palpitaciones, vértigos, síncope o convulsiones. Evaluar la existencia de prolongación del intervalo QT y de arritmias.
– Pacientes de alto riesgo: intento de suicidio con opiáceos, sobre todo si antidepresivos y alcohol u otros psicoactivos forman parte de la adición.
– [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO] y [HIPERTENSION INTRACRANEAL]: los narcóticos pueden elevar la presión del líquido cefalorraquídeo, agravando estas patologías.
– [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: los opiáceos pueden reducir la frecuencia respiratoria y aumentar la resistencia de la vías respiratorias, con riesgo de apnea.
– Se aconsejan dosis iniciales menores en pacientes debilitados, [HIPERTROFIA PROSTATICA] o [OBSTRUCCION URETRAL].
– [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– Patología abdominal aguda: puede enmascarar la sintomatología, dificultando el diagnóstico.

Advertencias/consejos

La administración diaria puede derivar en sobredosis fatal.
– Monitorización: ECG antes y a las 2 semanas para evaluar intervalo QT. Análisis de orina (para detección de otras drogas).

Interacciones

– Alcohol, antidepresivos, dextropropoxifeno, benzodiazepinas y otros sedantes: riesgo de sobredosis de consecuencias fatales.
– Antagonistas opiáceos, agonistas/antagonistas, agonistas parciales: pueden antagonizar su efecto con riesgo de síndrome de abstinencia. Los antagonistas sólo están indicados en caso de sobredosis.
– Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): documentados casos de excitación o depresión del SNC, con hipertensión o hipotensión respectivamente. No administrar hasta pasados, al menos, 14 días de la suspensión del IMAO.
– Inductores enzimáticos (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína): Induce el metabolismo con formación de metabolitos con mayor actividad farmacológica (NOR-LAAM) y/o disminuye la duración de la acción.
– Inhibidores enzimáticos (cimetidina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir y ciclosporina): inhiben el metabolismo hepático pudiendo retrasar el comienzo, la eficacia y/o aumentar la duración.
No se han realizado estudios con anticonceptivos orales, por lo que se aconseja utilizar un método anticonceptivo de barrera.
– Fármacos proarritmógénicos: antiaarítmicos de la clase I o III (ej: quinidina, lidocaína, fenitoína, flecainida, amiodarona), astemizol, terfenadina, antipalúdicos (cloroquina, halofantrina, quinina), clorpromazina, haloperidol, pimozida, sertindol, tioridazina, antidepresivos (amitriptilina, doxepina, imipramina, maprotilina), cisaprida, eritromicina iv, pentamidina iv, espafloxacino, espiramicina.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Riesgo de prolongación del intervalo QT y aparición de torsade de pointes. Se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.

Efectos sobre la conducción

Los analgésicos narcóticos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

– Síndrome de abstinencia de heroína u otros opiáceos.
– Signos y síntomas de sobredosis, caracterizado por falta de concentración, somnolencia, mareo, debidos a un efecto excesivo (reducir la dosis).
– Abstinencia a levacetilmetadol: riesgo de síndrome de abstinencia (congestión nasal, síntomas abdominales, diarrea, dolores musculares, ansiedad) durante 72 h si la dosis ha sido demasiado baja.
– Alteraciones gastrointestinales (>1%): dolor abdominal, estreñimiento, diarrea sequedad de boca, náuseas y vómitos.
– Cardiovasculares (<1%): hipotensión ortostática, edema, sofoco, prolongación del intervalo QT que aumenta el riesgo de arritmias, en algunos casos graves como torsades de pointes, y cambios no específicos de la onda T y del intervalo ST.
– Genitourinarias: piuria.
– Hepatobiliares (<1%): hepatitis, alteración de enzimas hepáticos.
– Oculares (>1%): visión borrosa. Lacrimeo (<1%).
– Osteomusculares (>1%): artralgia, dolor de espalda. Mialgia (<1%).
– Neurológicas/psicológicas (>1%): somnolencia, insomnio, ansiedad, disminución de la líbido, cefalea, debilidad, nerviosismo, astenia, escalofríos.
– Respiratorias (>1%): Tos, rinitis, bostezo.
– Sexuales (>1%): impotencia, dificultad en la eyaculación.
– Alérgicas/dermatológicas: erupción, sudor.
– Dependencia: riesgo de dependencia.
– Otros (>1%): síndrome gripal, malestar general.

Sobredosis

– Síntomas: en la sobredosis suelen estar involucrados más sustancias. La sobredosis por levacetilmetadol (dosis demasiado elevadas o frecuentes o dosis normales en personas intolerantes a los opiáceos) puede producir: depresión respiratoria, somnolencia, estupor, coma, miosis, flacidez, piel fría y sudorosa, bradicardia, hipotensión. Sobredosis grave, apnea, colapso, edema pulmonar, fallo cardiaco y muerte.
– Tratamiento: vaciado gástrico y/o administración de laxantes y carbón activado. Mantener las funciones respiratoria y cardiovascular. Pueden resultar útiles la hemodiálisis, la diálisis peritoneal o la hemoperfusión con carbón vegetal. Antídoto de opiáceos: naloxona.