Acción y mecanismo

– [ANTIASMATICO]. El zafirlukast es un antagonista reversible, competitivo y selectivo del receptor bronquial de leucotrienos cisteinílicos LTD4 (CysLT1). En ensayos in vitro parece antagonizar por igual los efectos del LTC4, LTD4 y LTE4.
Los leucotrienos son derivados eicosanoides del ácido araquidónico formados a través de la 5-lipooxigenasa. Son liberados por diferentes células (basófilos y mastocitos, monocitos y macrófagos, eosinófilos) ante diferentes estímulos antigénicos. Dentro de estos leucotrienos, los cisteinílicos (LTC4, LTD4 y LTE4), también conocidos como SRS-A o sustancias de reacción lenta de la anafilaxia, se comportan como uno de los agentes broncoconstrictores más potentes que aparecen en el organismo, unas 100-1000 veces más que histamina o prostaglandinas. Además presentan efectos quimiotácticos, atrayendo eosinófilos que parecen intervenir en el remodelado de las vías aéreas que aparece en pacientes asmáticos. Los pacientes asmáticos presentan especial sensibilidad a los efectos de los leucotrienos, con una sensibilidad 25-100 veces superior que los pacientes no asmáticos.
Por lo tanto, el zafirlukast es capaz de revertir el broncoespasmo inducido por diferentes estímulos, como alergenos, ejercicio, frío o dióxido de azufre, a la vez que reduce el número de eosinófilos en sangre y pulmón, y la hiperreactividad bronquial del paciente asmático. Además de estos efectos, el zafirlukast presenta una actividad antiinflamatoria al reducir los componentes celulares y humorales de la inflamación.
El zafirlukast es activo tanto en la fase aguda del asma, como en la fase tardía, lo que indica la importancia de los leucotrienos en el desencadenamiento del asma, y en el mantenimiento del proceso. Sin embargo, es menos efectivo para el tratamiento de procesos asmáticos severos que el tratamiento estándar con corticoides y agonistas beta-2 de acción prolongada.
Sus efectos broncodilatadores son más lentos que los de los agonistas beta-2 adrenérgicos, siendo patentes al cabo de unas dos horas, aunque pueden necesitarse de 3-14 días en ser lo suficientemente importantes. El zafirlukast ha demostrado ser tan potente como el cromoglicato en pacientes con asma leve a moderado, pero presenta una eficacia inferior a los agonistas beta-2.
Los efectos de zafirlukast son similares a los del montelukast, pero parecen ser menos duraderos.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras la administración oral de una dosis de 40 mg de zafirlukast, la absorción es rápida, alcanzando una Cmax de 568 ng/ml al cabo de unas 3 horas, aunque los efectos pueden empezar a hacerse patentes a las dos horas, aunque pueden tardar de 3-14 días en ser importantes.
Alimentos: La junto con alimentos reduce la biodisponibilidad de zafirlukast alrededor del 40%, aunque en algunos pacientes se produjeron reducciones de la absorción de hasta el 75%.
– Distribución: El zafirlukast se une ampliamente a proteínas plasmáticas (99%), especialmente a la albúmina. Presenta un Vd de unos 70 l, lo que sugiere una distribución moderada en los tejidos.
– Metabolismo: El zafirlukast se metaboliza casi completamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450, originando varios metabolitos hidroxilados que mostraron una actividad 90 veces inferior que el zafirlukast.
– Eliminación: El zafirlukast se elimina mediante metabolismo y posterior excreción de los metabolitos con las heces (89%), a través de un fenómeno de secreción biliar. Los metabolitos aparecen en menor medida con la orina (10%). La semivida es de aproximadamente 10 horas, mientras que el aclaramiento es de 330 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: El Cmax y el AUC obtenidos tras la administración de una dosis de zafirlukast alcanzó niveles casi del doble a los obtenidos en adultos sanos.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con cirrosis, el Cmax y el AUC alcanzan valores de casi el doble a los de pacientes sanos.

Indicaciones

– [ASMA]. Prevención y tratamiento crónico del asma como terapia adicional de mantenimiento en aquellos pacientes asmáticos en los que los agonistas beta-2 de acción rápida “a demanda” no consigan proporcionar un control adecuado de la enfermedad, así como en pacientes con asma persistente leve o moderada que no puedan ser adecuadamente controlados con corticoides inhalados.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 20 mg/12 horas.
– Niños, oral:
* Niños a partir de 12 años: 20 mg/12 horas.
* Niños menores de 12 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar el zafirlukast una hora antes o dos horas después del desayuno y la cena.
El tratamiento debe continuarse a pesar de que el asma esté controlado, así como durante los períodos de empeoramiento de la misma.
El zafirlukast puede añadirse sin problemas al régimen de tratamiento que tenga el paciente, tanto a agonistas beta-2 adrenérgicos como a corticoides. Los pacientes tratados con agonistas beta-2 “a demanda” y zafirlukast podrán reducir el uso del agonista cuando se manifieste una respuesta clínica. Por otra parte, no debe sustituirse un tratamiento con corticoides orales o inhalados por zafirlukast. Tampoco existen datos clínicos que apunten a que se pueda reducir la dosis de corticoides orales al administrar zafirlukast.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], incluyendo [CIRROSIS HEPATICA]. El zafirlukast se ha asociado en ocasiones puntuales con casos de daño hepático, insuficiencia hepática e incluso hepatitis fulminante, por lo que no se recomienda utilizar en pacientes con daño hepático previo.

Precauciones

– Asma. Los efectos broncodilatadores del zafirlukast tardan en aparecer unas 2-4 horas, por lo que no se debe utilizar para el tratamiento de la CRISIS ASMÁTICA. En caso de que apareciese una exacerbación de los síntomas en pacientes controlados con zafirlukast, se procederá a administrar un agonista beta-2 de acción rápida (salbutamol, terbutalina) “a demanda”.
– Daño hepático. El zafirlukast ha dado lugar en ocasiones a aumentos transitorios y asintomáticos de los niveles de transaminasas, y en ocasiones se han asociado con la aparición de fenómenos de hepatotoxicidad, con daño hepático grave, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante. Por este motivo, se recomienda evitar la utilización de zafirlukast en pacientes con daño hepático previo (Véase Contraindicaciones). En pacientes en tratamiento crónico, se recomienda controlar los niveles de transaminasas al inicio del tratamiento, y posteriormente de forma periódica. Si apareciese sintomatología como anorexia, náuseas y vómitos, prurito, ictericia, hepatomegalia, dolor en el hipocondrio derecho, fatiga o síntomas gripales se recomienda medir los niveles de transaminasas, y en especial de la ALT. En caso de aumento significativo de dichos niveles, se recomienda suspender el tratamiento y no reiniciarlo.
– Procesos eosinofílicos. En ocasiones se ha asociado la utilización del zafirlukast con la aparición del síndrome de Churg-Strauss, caracterizado por una vasculitis con eosinofilia. Este cuadro parece ser especialmente frecuente en pacientes tratados con corticoides que ven reducida su posología. En el caso de que la utilización de zafirlukast permita reducir la dosis de corticoides, se recomienda valorar el índice de sedimentación eritrocitaria, los niveles de proteína C reactiva y el recuento de eosinófilos. En el caso de que el paciente describa síntomas como eosinofilia, erupciones exantemáticas, vasculitis, empeoramiento de la sintomatología asmática, complicaciones cardíacas o neuropatía, se recomienda reevaluar el tratamiento.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los efectos pueden tardar en aparecer 3-14 días.
– Este medicamento no debe utilizarse para el tratamiento de crisis asmáticas.
– El zafirlukast debe administrarse una hora antes o dos horas después de las comidas.
– No se debe sustituir un tratamiento con corticoides orales o inhalados por el zafirlukast.
– El tratamiento debe continuarse a pesar de que el paciente mejore o incluso en caso de crisis asmáticas.
– Antes de iniciar un tratamiento, se debe notificar al médico si el paciente tiene algún problema hepático.
– Se debe advertir al médico si aparecen síntomas gripales, pérdida de apetito, náuseas o vómitos, picor, ictericia, fatiga o dolor en la zona del hígado.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas al inicio del tratamiento y periódicamente, en especial si el paciente describe síntomas gripales, anorexia, náuseas, vómitos, ictericia, prurito, fatiga, dolor en el hipocondrio derecho o cualquier otro síntoma que apunte a un daño hepático.
– Si la utilización de zafirlukast permite reducir la dosis de corticoides, se recomienda monitorizar los niveles de proteína C reactiva, el índice de sedimentación eritrocitaria y los niveles de eosinófilos. Se debe evaluar al paciente nuevamente si presenta eosinofilia, erupción cutánea, vasculitis, complicaciones cardíacas, empeoramiento de los síntomas asmáticos o neuropatía.

Interacciones

Se deben extremar las precauciones al utilizar zafirlukast junto con fármacos inductores o inhibidores enzimáticos, ya que podrían modificar la semivida del zafirlukast. De igual manera, hay que recordar que el zafirlukast se comporta como un inhibidor enzimático del CYP2C9 y del CYP3A4, por lo que podría incrementar los efectos de aquellos fármacos que se metabolicen por estas rutas. Además de estas interacciones, se debe recordar que el zafirlukast presenta una gran unión a proteínas plasmáticas, por lo que existe riesgo de aparición de interacciones por desplazamiento de dicha unión. Se han descrito interacciones con los siguientes fármacos.
– Ácido acetilsalicílico. Al administrar AAS a altas dosis (650 mg/6 horas) se han descrito incrementos de la concentración plasmática de zafirlukast de hasta un 45%, aunque no se han observado efectos clínicos significativos.
– Eritromicina. Se han descrito disminuciones de los niveles plasmáticos de zafirlukast del 54%.
– Teofilina. La teofilina ha dado lugar a disminuciones de los niveles plasmáticos de hasta un 30%, con el consiguiente riesgo de fracaso en el control del asma. También se han descrito incrementos de los niveles de teofilina y casos de toxicidad. Se aconseja vigilar al paciente, aumentando si fuera necesario la dosis de zafirlukast, y monitorizando los niveles de teofilina.
– Terfenadina. Se han descrito disminuciones de la concentración plasmática en el estado estacionario y del AUC de zafirlukast del 66% y 54% respectivamente.
– Warfarina. La administración conjunta de zafirlukast y warfarina ha dado lugar a aumentos de la concentración de warfarina y del tiempo de protrombina de hasta un 35%, debido probablemente a la actividad inhibidora enzimática del zafirlukast. Se recomienda hacer pruebas de coagulación sanguínea al inicio del tratamiento con zafirlukast, ajustando la dosis de warfarina si fuera necesario.
– Alimentos. Los alimentos pueden reducir la biodisponibilidad del zafirlukast alrededor del 40%, aunque en determinados pacientes dicha reducción puede alcanzar el 75%. Se recomienda administrar una hora antes o dos horas después de los alimentos.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Puede producirse un incremento de los niveles de bilirrubina en sangre.
– Transaminasas. Aumento de sus niveles en sangre. Generalmente estos aumentos son asintomáticos y transitorios, revertiendo al cabo de pocos días o al suspender la medicación.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios realizados con ratones (dosis de 1600 mg/kg/24 horas, 160 veces superiores a la máxima en humanos), ratas (dosis de 2000 mg/kg/24 horas, 410 veces superiores a la máxima en humanos) y en monas (dosis de 2000 mg/kg/24 horas, 20 veces superiores a la máxima en humanos) no evidenciaron fenómenos de teratogenicidad. En los estudios con ratas, con las dosis más altas, se apreció un aumento de la mortalidad materna e infantil, mientras que en monas se produjo un incremento del número de abortos espontáneos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se desconoce si el zafirlukast atraviesa la placenta, aunque en ratas sí lo hace, alcanzando una concentración plasmática fetal del 20% de la materna. La utilización de zafirlukast sólo se acepta en el caso de que no existiendo otras alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

El zafirlukast se excreta con la leche materna, alcanzando una relación plasma/leche de 0,2. Se desconocen los posibles efectos adversos en el lactante, por lo que se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños menores de 12 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en pacientes mayores de 65 años, pero debido a que los valores de Cmax y AUC son casi dobles con respecto a adultos sanos, y que su aclaramiento se ve reducido, se recomienda iniciar la terapia con la dosis del adulto, y ajustar posteriormente la posología en función de la respuesta clínica obtenida.

Reacciones adversas

El zafirlukast suele ser un fármaco bien tolerado, y sólo en ocasiones da lugar a reacciones adversas que obliguen a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas suelen desaparecer al abandonar el fármaco. La reacción adversa que originaba el mayor número de suspensiones del tratamiento fue la exacerbación del asma.
– Digestivas. Es frecuente la aparición de trastornos digestivos leves, como [DOLOR ABDOMINAL] (1,8%), [DISPEPSIA] de tipo ácido (1,3%), [NAUSEAS] (3,1%), [VOMITOS] (1,5%), [DIARREA] (2,8%).
– Hepáticas. Raramente (<0,1%) se han descrito [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], que desaparecieron al cabo de pocos días de tratamiento o al suspender el zafirlukast. También se han notificado pacientes que desarrollaron [HEPATITIS], con o sin [HIPERBILIRRUBINEMIA]. Esta hepatitis revertía al suspender el fármaco, y parecía ser especialmente frecuente entre mujeres. En ocasiones puntuales (<0,01%) se han descrito casos de [INSUFICIENCIA HEPATICA] y hepatitis fulminante, que requirieron la administración de corticoides o incluso trasplante hepático.
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente la presencia de [CEFALEA] (12,9%) leve e [INSOMNIO]. En ocasiones [MAREO].
– Respiratorias. Empeoramiento del asma.
– Osteomusculares. En raras ocasiones (<0,1%) [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [MIALGIA].
– Alérgicas/dermatológicas. Es poco frecuente (0,1-1%) que se den casos de [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], con formación de ampollas y [PRURITO]. Raramente (<0,1%) se producen [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [URTICARIA], [EDEMA MALEOLAR], [ANGIOEDEMA]. Se han descrito algunos casos de síndrome de Churg-Strauss entre algunos pacientes asmáticos tratados con zafirlukast. En caso de observarse la aparición de eosinofilia, se recomienda suspender el tratamiento.
– Hematológicas. En raras ocasiones (<0,1%) se han observado [DIATESIS HEMORRAGICA], con la formación de [HEMATOMA]. Muy raramente (<0,01%) ha aparecido [AGRANULOCITOSIS].
– Generales. En bastante común que aparezca [MALESTAR GENERAL] (1,8%), con dolor generalizado, y mayor tendencia a la [INFECCION] (3,5%), sobre todo [INFECCIONES RESPIRATORIAS] como [RINITIS] o [FARINGITIS], siendo especialmente frecuentes en pacientes ancianos.

Sobredosis

Síntomas: Se han descrito algunos casos de sobredosis con zafirlukast, pero hasta el momento no han aparecido síntomas importantes de dicha intoxicación.
Tratamiento: Se recomienda vigilar al paciente e instaurar un tratamiento sintomático. Puede ser útil eliminar el fármaco no absorbido mediante las técnicas habituales, como lavado gástrico.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 51st Edition, 2006.
– Dreisbach’s Handbook of Poisoning. Parthenon Publishing, London. 13th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, zafirlukast (Accolate, AstraZeneca, 2006).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2006.