Acción y mecanismo

– [QUELANTE]. Deferiprona es un quelante del hierro, se enlaza con el hierro a una razón molar de 3:,1, capaz de promover la excreción de hierro, mediante la formación de complejos de coordinación solubles, evitando así la progresión de los depósitos de este elemento en pacientes con talasemia dependientes de transfusiones sanguíneas. No existe evidencia de que el tratamiento quelante prevenga de la aparición de lesiones orgánicas inducidas por hierro.
– Ensayos clínicos: Se ha investigado la deferiprona en 247 pacientes en dos ensayos clínicos de fase 111 y en un programa de uso compasivo. Se eligió la ferritina sérica como primer criterio de eficacia en los estudios. En un estudio de dos años de duración se comparó la deferiprona a la deferoxamina. Los niveles medios de ferritina sérica no fueron significativamente diferentes en los dos grupos de tratamiento, pero la concentración media de hierro hepático en los pacientes tratados con deferiprona parece aumentar más que en los pacientes tratados con deferoxamina. Por lo tanto, deferiprona, en la dosis recomendada, podría resultar menos eficaz que deferoxamina.
El otro estudio era un estudio no comparativo, abierto, de apoyo. En este estudio los pacientes mantuvieron los niveles de ferritina sérica al nivel de antes del estudio. El resultado final principal fue la incidencia de agranulocitosis, que tuvo lugar con una frecuencia del 1,2 %.

Farmacocinética

– Absorción: La deferiprona se absorbe rápidamente por la parte superior del tracto gastrointestinal, alcanzando la Cmáx en 45 a 60 minutos después de una sola dosis en ayunas. Este tiempo puede prolongarse a 2 horas cuando la dosis se toma después de la comida.
Alimentos: Tras una dosis de 25 mg/kg, se detectaron concentraciones séricas máximas más bajas en pacientes que habían comido (85 pmol/1) que en los que estaban en ayunas (126 pmol/1), si bien no hubo ninguna disminución de la cantidad del fármaco absorbido cuando se administra junto con comida.
– Metabolismo: La deferiprona es metabolizada predominantemente en un conjugado glucurónido. Este metabolito carece de potencial de enlace con el hierro debido a la inactivación del grupo 3-hidroxi de la deferiprona. Las concentraciones séricas máximas del glucurónido se alcanzan 2 a 3 horas después de la administración de deferiprona.
– Eliminación: se elimina principalmente por los riñones, comunicándose que un 75 a 90 % de la dosis ingerida se recuperaba de la orina en las primeras 24 horas, en forma de deferiprona libre, el metabolito glucurónico y el complejo hierro-deferiprona. La eliminación por heces es de grado variable. La semivida de eliminación es de 2 a 3 horas.

Indicaciones

– [SOBRECARGA DE HIERRO]: Tratamiento de sobrecarga de hierro para pacientes con [BETA TALASEMIA MAYOR], para quienes el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o quienes presentan toxicidad grave con una terapia de deferoxamina.

Posología

– Adultos: Oral: 25 mg/kg/8 h. La dosis por kilogramo de peso corporal debe calcularse aproximando hasta medio comprimido. Dosis máxima: 100 mg/kg/día debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas.
Para obtener una dosis de unos 75 mg/kg/día, tome el número de comprimidos que muestra la tabla siguiente, según el peso corporal del paciente.
* Peso corporal (kg): 20. Dosis (mg, tres veces/día): 500. Nº de comprimidos (tres veces/día): 1,0. Dosis diaria total (mg): 1500.
* Peso corporal (kg): 30. Dosis (mg, tres veces/día): 750. Nº de comprimidos (tres veces/día): 1,5. Dosis diaria total (mg): 2250
* Peso corporal (kg): 40. Dosis (mg, tres veces/día): 1000. Nº de comprimidos (tres veces/día): 2,0. Dosis diaria total (mg): 3000
* Peso corporal (kg): 50. Dosis (mg, tres veces/día): 1250. Nº de comprimidos (tres veces/día): 2,5. Dosis diaria total (mg): 3750
* Peso corporal (kg): 60. Dosis (mg, tres veces/día): 1500. Nº de comprimidos (tres veces/día): 3,0. Dosis diaria total (mg): 4500
* Peso corporal (kg): 70. Dosis (mg, tres veces/día): 1750. Nº de comprimidos (tres veces/día): 3,5. Dosis diaria total (mg): 5250
* Peso corporal (kg): 80. Dosis (mg, tres veces/día): 2000. Nº de comprimidos (tres veces/día): 4,0. Dosis diaria total (mg): 6000
* Peso corporal (kg): 90. Dosis (mg, tres veces/día): 2250. Nº de comprimidos (tres veces/día): 4,5. Dosis diaria total (mg): 6750
– Niños entre 6 y 10 años de edad: hay datos muy limitados.
– Niños de menos de 6 años: falta de experiencia clínica.
– Normas para la correcta administración: Tome el medicamento cada 8 horas (desayuno, comida y cena). Puede tomarse con o sin alimento.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Historia de episodios recurrentes de neutropenia:.
– Historia de [NEUTROPENIA] o [AGRANULOCITOSIS]: Debido a que se desconoce el mecanismo por el que deferiprona provoca neutropenia, los pacientes no deberán tomar fármacos que puedan provocar neutropenia o producir agranulocitosis.
– Embarazo o lactancia.

Precauciones

– Neutropenia/Agranulocitosis: Se ha demostrado que deferiprona puede causar neutropenia, e incluso agranulocitosis. Se recomienda vigilar semanalmente el recuento de neutrófilos de los pacientes. Ambas desaparecieron al dejar de administrarse el fármaco. Si el paciente contrajera una [INFECCION], el tratamiento con deferiprona deberá interrumpirse y el recuento de neutrófilos se vigilará con mayor frecuencia.
El riesgo de agranulocitosis y neutropenia es mayor si el recuento de neutrófilos absoluto en la línea de base es inferior a 1,5 x 10(9)/l. Si apareciera neutropenia cesará inmediatamente la toma de deferiprona y todos los demás medicamentos que puedan causar neutropenia. Deberá avisarse al paciente que limite sus contactos con otras personas a fin de reducir al mínimo el peligro de infección. Se realizarán un recuento sanguíneo completo, recuento leucocitario corregido, recuento de neutrófilos y recuento de plaquetas inmediatamente al diagnosticarse el evento, y después se repetirán a diario. Se recomienda que, tras la recuperación del recuento de neutrófilos, se continúen realizando un recuento sanguíneo completo, recuento leucocitario corregido y recuentos de neutrófilos y plaquetas durante tres semanas consecutivas, a fin de asegurar que el paciente se haya recuperado por completo. Si hubiera señas de una infección concurrentemente con la neutropenia, se realizarán los cultivos y procedimientos diagnósticos adecuados y se instituirá el régimen antibiótico oportuno.
Si apareciera neutropenia seria o agranulocitosis se seguirán las directrices anteriores y se administrará el tratamiento apropiado, como por ejemplo factores de crecimiento granulocitario, comenzando en el mismo día en que se identifique el evento; se administrará a diario hasta que el recuento de neutrófilos se recupere. Se instaurará un aislamiento protector y, de estar clínicamente indicado, se hospitalizará al paciente.
Los datos disponibles sobre un segundo tratamiento son limitados. Por lo tanto, no se recomienda un segundo tratamiento en caso de neutropenia. En el caso de agranulocitosis, está contraindicado un segundo tratamiento.
– Propiedades carcinogénicas: No hay datos disponibles sobre las propiedades carcinogénicas. No obstante, en vista de los resultados de genotoxicidad en las pruebas preclínicas, no puede excluirse un potencial carcinogénico de deferiprona.
– Clastogenicidad: El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo un estudio prospectivo para valorar la clastogenicidad de los linfocitos en los pacientes que cambian de una terapia con deferoxamina a una con deferiprona.
– Pacientes con [SIDA] u otros pacientes con [INMUNODEFICIENCIA]: No hay datos sobre el uso de deferiprona en pacientes VIII positivos o en otros pacientes inmunocomprometidos. En vista de que deferiprona está asociado con neutropenia y agranulocitosis, no debe administrarse a pacientes inmunocornprometidos, a menos que los beneficios potenciales superen los posibles riesgos.
– [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA], [FIBROSIS HEPATICA]: No hay datos disponibles sobre pacientes con disfunción renal o hepática. Ya que deferiprona se excreta por el riñón, puede aumentar el riesgo de complicaciones en pacientes con disfunción renal. De forma similar, ya que deferiprona se metaboliza en el hígado, debe tenerse precaución en pacientes con disfunción hepática. Todavía hay dudas sobre si deferiprona podría empeorar la fibrosis hepática. En pacientes con talasemia, hay una asociación entre la fibrosis hepática y la hepatitis C. Debe tenerse un cuidado especial a fin de asegurar que la quelación de hierro es óptima en los pacientes con [HEPATITIS C]. En estos pacientes, se recomienda una monitorización cuidadosa de histología hepática.
Durante el tratamiento con deferiprona, deberán vigilarse las funciones renal y hepática en esta población de pacientes. Si hay un aumento persistente en ALT sérico, debe considerarse la interrupción de la terapia con deferiprona.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe informar a las mujeres en edad fértil que deberán evitar el embarazo. Se deben tomar medidas anticonceptivas y se les informará que dejen de tomar inmediatamente la deferiprona si se quedan
embarazadas o tienen pensado hacerlo.
– Las mujeres en período de lactancia no deberán tomar deferiprona. En caso de que el tratamiento fuera indispensable, se interrumpirá la lactancia.
– Tome el medicamento cada 8 horas (desayuno, comida y cena).
– No tome antiácidos que contengan aluminio mientras toma este medicamento.
– Deberá informarse a los pacientes que comuniquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma indicativo de infección tal como fiebre, dolor de garganta y síntomas seudogripales.
– La orina podrá podrá cambiar a un color rojizo/marrón.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Se ha demostrado que la deferiprona causa neutropenia, incluyendo agranulocitosis. Se recomienda monitorizar el recuento de neutrófilos del paciente todas las semanas.
– Concentraciones séricas de ferritina/plasma Zn2+: Se recomienda vigilar mensualmente las concentraciones séricas de ferritina, o por lo menos cada dos meses, a fin de evaluar la eficacia a largo plazo del régimen de quelación para regular la carga de hierro del organismo. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con deferiprona si la ferritina sérica bajara a menos de 500 pg/l.
– Se recomienda vigilar los niveles plasmáticos de Zn2+, y de suministrar suplementos si hubiera un déficit.

Interacciones

No se han descrito interacciones entre deferiprona y otros medicamentos.
– Sales de aluminio: como este compuesto se une a los cationes metálicos, existe la posibilidad de interacciones entre deferiprona y los medicamentos dependientes de cationes trivalentes, tales como los antiácidos basados en aluminio.
– Acido ascórbico: Comunicado un caso de aumento de la toxicidad tisular del hierro, particularmente a
nivel del corazón. Se acosneja mucha precaución durante la administración conjunta.

Embarazo

Los estudios de la reproducción en ratas y conejos sin carga de hierro han indicado que deferiprona es teratógeno y embriotóxico a dosis tan bajas como 25 mg/kg de peso corporal. No se han obtenido datos pertinentes de mujeres embarazadas. Sin embargo, y según los estudios en animales, no debe administrarse deferiprona a mujeres embarazadas.
Se avisará a las mujeres en edad de tener hijos que eviten quedar embarazadas, debido a las propiedades mutágenas y clastógenas del producto. Se les aconsejará que adopten medidas anticonceptivas y que cesen de tomar deferiprona si quedaran encintas o si planearan tener hijos.

Lactancia

Se desconoce si la deferiprona se excreta en la leche materna. Las mujeres en período de lactancia no deberán tomar deferiprona. En caso de que el tratamiento fuera indispensable, se interrumpirá la lactancia.

Niños

Hay datos muy limitados sobre el uso de deferiprona en los niños de entre 6 y 10 años de edad, y ninguno sobre su uso en niños de menos de 6 años.

Reacciones adversas

– Sanguíneas: [NEUTROPENIA] (5,9%), [AGRANULOCITOSIS] (neutrófilos <0,5 x 10(9)/l), con una incidencia del 0,8% (0,5 casos por 100 años paciente de tratamiento). La incidencia observada de la forma menos seria de neutropenia (neutrófilos: < 1,5 x 10(9)/l) es 6,5 % (3,5 casos por 100 años pacientes). Esta tasa debe considerarse en el contexto de la elevada incidencia subyacente de neutropenia en los pacientes con talasemia, especialmente en el caso de los que padecen de hiperesplenismo.
[ORINA, ALTERACION COLOR]: El efecto indeseable más frecuente comunicado con deferiprona fue orina de color rojizo/marrón, que se dijo era debido a la excreción del complejo hierro-deferiprona.
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] (15,9%), [DOLOR ABDOMINAL] (14,1%), [VOMITOS] (13,3%), [DIARREA] (2%). Estos efectos son más frecuentes al principio del tratamiento con deferiprona y, en la mayoría de los casos, desaparecen en unas pocas semanas sin que tenga que abandonarse el tratamiento. En algunos pacientes, pudiera ser ventajoso reducir la dosis de deferiprona y después ir aumentándola hasta alcanzarse la total de 75 mg/kg/día.
– Musculoesqueléticas: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (9,4%), que abarcaron desde dolor leve en una o más articulaciones hasta artritis severa con efusión y discapacidad significativa, en pacientes tratados con deferiprona. Las artropatías de carácter generalmente transitorias.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (6,8%). En la mayoría de estos pacientes, el aumento fue asintomático y transitorio, y volvió a los niveles basales sin dejar ni disminuir la dosis de deferiprona.
Algunos pacientes experimentaron una progresión de la fibrosis asociada con un aumento de la sobrecarga
de hierro o de hepatitis C. Se han comunicado elevación de los valores de ALT en los pacientes que toman deferiprona.
– Generales: [AUMENTO DEL APETITO] (5.8%).
En unos pocos casos, la deferiprona disminuye los niveles plasmáticos de zinc. Se normalizan con suplementos de zinc por vía oral.

Sobredosis

– Síntomas: No hay informes sobre casos de sobredosis aguda. Sin embargo, se han observado afecciones
neurológicas (tales como síntomas en el cerebelo, diplopía, nistagmo lateral, disminución psicomotora,
movimiento de las manos e hipotonía axial) en un paciente de nueve años de edad, para quien se había
consentido en recetarle una dosis equivalente a tres veces la dosis máxima recomendada de 100 mg/kg/día.
Los síntomas de las afecciones neurológicas disminuyeron progresivamente luego de interrumpir la
deferiprona.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.