Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [HIPOGLUCEMIANTE], [BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE POTASIO]. La nateglinida es una meglitinida derivada del ácido carbamoíl-metil-benzoico que estimula la producción de insulina en la célula beta pancreática de los islotes de Langerhans, de forma similar a como lo hacen la glucosa y otros sustratos energéticos. Al igual que las sulfonilureas, la nateglinida se une a un receptor acoplado al canal de potasio dependiente de ATP, pero en un sitio distinto al de las sulfonilureas. La unión al receptor provoca el cierre del canal, disminuyendo la permeabilidad de la membrana al potasio. Esto desencadena la aparición de un potencial de membrana que estimula la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, aumentando los niveles de calcio intracitoplasmáticos, los cuales a su vez, activan una cascada de kinasas que dan lugar a la liberación de insulina.
A diferencia de las sulfonilureas, sus efectos aparecen rápidamente, en unos 15 minutos, y son de corta duración. Al tomarse antes de una comida, es capaz de estimular la primera fase de la secreción de insulina, que no aparece en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, disminuyendo la glucemia postprandial.
Debido a su mecanismo de acción, presenta efectos sinérgicos con metformina y antagónicos con sulfonilureas.

Farmacocinética

Vía oral, parenteral:
– Absorción: La nateglinida se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzándose la Cmax en menos de una hora. Su biodisponibilidad es del 72%.
Alimentos: Los alimentos no afectan al AUC, pero pueden dar lugar a un retraso en la velocidad de absorción, con disminución de la Cmax y prolongación del tmax.
– Distribución: El Vd tras su administración intravenosa es de 10 l aproximadamente. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 98%, fundamentalmente a la albúmina y en menor medida a la alfa-1 glucoproteína ácida.
– Metabolismo: La nateglinida se metaboliza intensamente en el organismo mediante la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450, y en menor medida por la CYP3A4. Los principales metabolitos son las formas hidroxiladas en la cadena isopropílica o en los grupos metílicos. También se han encontrado derivados diólicos, isopropénicos y acílicos. Los metabolitos tienen una potencia inferior a la nateglinida, excepto la forma isopropénica. Estos metabolitos se conjugan posteriormente con glucurónico.
– Eliminación: La nateglinida se elimina con la orina (83%) y las heces (10%), fundamentalmente en forma de metabolitos, aunque se ha encontrado del 6-16% en forma inalterada en orina. Su semivida de eliminación es de 1.5 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: No se han podido observar diferencias farmacocinéticas significativas en pacientes con insuficiencia renal de leve a severa (CLcr entre 15-90 ml/minuto) no sometidos a diálisis. En pacientes sometidos a diálisis se ha producido una disminución del cmax de hasta el 49%, aunque su biodisponibilidad y semivida fue similar a la de pacientes sanos. Aunque no se pudo comprobar la existencia de riesgo en estos pacientes, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Insuficiencia hepática: No se han apreciado diferencias significativas en la farmacocinética de la nateglinida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento combinado con metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento en monoterapia con éste fármaco a la dosis máxima recomendada no haya sido capaz de controlar la glucemia.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: La dosis inicial recomendada es de 60 mg/8 horas, pero puede aumentarse hasta 120 mg/8 horas. La dosis debe ser determinada por un médico según las necesidades del paciente. El ajuste de la dosis se basará en las determinaciones periódicas de la hemoglobina glucosilada HbA1c o de la glucosa postprandial a las 1-2 horas después de las comidas.
La dosis máxima diaria será de 180 mg/8 horas.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.
– Ancianos, oral: La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (Clcr entre 50-90 ml/minuto) no es necesario un reajuste posológico. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (CLcr entre 15-50 ml/minuto) que requieran hemodiálisis, podría ser necesario un reajuste posológico debido a la posible disminución de la Cmax.
– Insuficiencia hepática: Parece que no existe riesgo de acumulación en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, por lo que no es probable un reajuste posológico. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en hepatopatía grave, por lo que no se recomienda su uso.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La nateglinida debe administrarse de 1-30 minutos antes de las comidas (desayuno, comida y cena). Si por cualquier motivo se omitiese una de las comidas, se aconseja saltarse la dosis de nateglinida para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la nateglinida o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que no se recomienda su utilización.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 50-90 ml/minuto) no suele ser necesario un reajuste posológico. En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CLcr entre 15-50 ml/minuto) sometidos a hemodiálisis podría ser necesario un reajuste posológico debido a los menores niveles plasmáticos de nateglinida obtenidos.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque no se han dado casos de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, y no suele ser necesario un reajuste posológico, se recomienda vigilar más estrechamente a estos pacientes ante la mayor posibilidad de desarrollar hipoglucemia. No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su utilización (Véase Contraindicaciones).
– [CETOACIDOSIS DIABETICA] con o sin [COMA DIABETICO], y en pacientes hiperglucémicos sometidos a intervenciones quirúrgicas o en los que aparezca infección severa o traumatismo grave. En estos pacientes, es poco probable que la administración de nateglinida pueda controlar la hiperglucemia, por lo que se recomienda tratarlos previamente con insulina antes de utilizar la nateglinida.
– Pacientes en los que exista tendencia a la hipoglucemia, como en caso de [ENFERMEDAD DE ADDISON], [HIPOPITUITARISMO] o en pacientes debilitados o desnutridos. En estos pacientes, la nateglinida podría dar lugar más frecuentemente a casos de hipoglucemia, por lo que se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia y seleccionar cuidadosamente la dosis inicial y de mantenimiento.
– Diabetes mellitus tipo 1 o cuadros en los que exista un déficit de insulina. La nateglinida precisa de la insulina para ejercer sus efectos, por lo que en caso de una ausencia de síntesis insulínica, sus efectos serían nulos. La nateglinida no está indicada por tanto en la diabetes mellitus tipo 1.
– Fracaso secundario. La nateglinida, al igual que otros antidiabéticos, podría perder eficacia terapéutica al cabo del tiempo, debido a una progresión de la enfermedad, interacciones medicamentosas, enfermedades asociadas, a incumplimientos de la dieta o del ejercicio o a una disminución de la efectividad de la nateglinida. Si tras un período de tratamiento no se pueden mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad, se aconseja administrar insulina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral.
– Se recomienda administrar este medicamento de 1 a 30 minutos antes de las comidas.
– Si se omitiese una comida, se aconseja saltarse la dosis de nateglinida para no producir hipoglucemia.
– Se aconseja no consumir bebidas alcohólicas, debido al riesgo de reacciones adversas.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Si apareciese hipoglucemia al administrar nateglinida, se reajustará la posología de la misma y se vigilará la glucemia.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.

Interacciones

A pesar de que no existan muchos datos acerca de interacciones de la nateglinida con otros fármacos, podría interaccionar teóricamente con los siguientes fármacos:
– Fármacos hipoglucemiantes: Alcohol, anabolizantes hormonales, IECA, beta-bloqueantes, IMAO, inhibidores enzimáticos del citocromo P450 como la cimetidina o el ketoconazol, fármacos que lo pudieran desplazar de su unión a proteínas plasmáticas como los anticoagulantes, clofibrato o salicilatos. Podrían potenciar sus efectos, dando lugar a casos de hipoglucemia.
– Fármacos hiperglucemiantes: Corticoides, anticonceptivos orales, diuréticos tiazídicos, antagonistas del calcio, beta-estimulantes y algunos beta-bloqueantes, fármacos inductores enzimáticos del citocromo P450 como la rifampicina o los barbitúricos. Podrían disminuir sus efectos, con la pérdida de control glucémico.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
Cuando se administre o retire algún fármaco a pacientes que están recibiendo nateglinida, se aconseja vigilar estrechamente la glucemia.

Análisis clínicos

– Ácido úrico. En ensayos clínicos se ha podido apreciar un ligero aumento de los niveles de ácido úrico en plasma, aunque no se ha podido comprobar su importancia clínica.
– Glucosa. Disminución fisiológica en plasma y orina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios con animales han mostrado efectos adversos en el feto. Al administrar dosis 40 veces superiores a las humanas en conejos se apreció una elevada incidencia de agenesia de la vesícula biliar. La administración en ratas de dosis 60 veces las terapéuticas en humanos no dieron lugar a daño fetal. No existen ensayos adecuados y bien controlados en humanos, por lo que no se recomienda la utilización de nateglinida durante el embarazo.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se desconoce si la nateglinida se excreta en la leche en humanos, pero sí lo hace en ratas. Debido al riesgo de producir hipoglucemia en el lactante se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de la nateglinida en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso.

Ancianos

No existen diferencias significativas en los efectos de la nateglinida entre jóvenes y ancianos menores de 75 años. Existen muy pocos datos en pacientes mayores de 75 años, por lo que se recomienda extremar las precauciones ante el riesgo de hipoglucemia.

Efectos sobre la conducción

La nateglinida podría dar lugar en ocasiones a hipoglucemia, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
Se aconseja detener el vehículo tan pronto como se detecten los primeros síntomas de hipoglucemia y tomar sacarosa inmediatamente. Los pacientes que sufran pérdidas del estado de alerta asociadas a hipoglucemia o los que presenten crisis frecuentes de hipoglucemia, no deberían conducir.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas con nateglinida suelen ser raras, afectando al 2% de los pacientes, y estar debidas a un exceso de la propia actividad farmacológica. Las reacciones adversas descritas hasta la fecha son:
– Digestivas. En ensayos clínicos se han descrito alteraciones gastrointestinales inespecíficas, como [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA] o [DIARREA], pero la incidencia era similar a placebo.
– Hepáticas. En raras ocasiones (<0.1%) podría darse un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] de carácter leve y transitorio, que casi nunca obligaron a la interrupción del tratamiento.
– Neurológicas/psicológicas. Se han descrito casos de [CEFALEA] con una incidencia similar a placebo.
– Respiratorias. La utilización de nateglinida se ha asociado con un mayor riesgo de [INFECCIONES RESPIRATORIAS], con [BRONQUITIS] y [TOS], pero la incidencia era similar a placebo.
– Metabólicas. Es habitual (1-10%) la aparición de síntomas sugerentes de [HIPOGLUCEMIA], sobre todo cuando se combina con metformina. La hipoglucemia por nateglinida cursa con [SENSACION DE HAMBRE] intensa, [EXCESO DE SUDORACION], [TEMBLOR], [MAREO], [PALPITACIONES], [NAUSEAS] y [ASTENIA]. Generalmente estos síntomas son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos. Sólo en un 0.3% de los pacientes se tuvo que suspender el tratamiento debido a la hipoglucemia.
– Alérgicas/dermatológicas. Es rara (<0.1%) la presencia de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] como [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO] o [URTICARIA].
– Generales. Se han descrito casos de [GRIPALES, SINTOMAS].

Sobredosis

Síntomas: En ensayos clínicos, la administración de dosis de 720 mg/24 horas por períodos de hasta 7 días fue bien tolerada. Aunque no se hayan descrito casos de sobredosis en los ensayos clínicos, la nateglinida podría ocasionar un cuadro de hipoglucemia.
Tratamiento: La hipoglucemia leve o moderada, en la que no existe pérdida de la conciencia, se trata con la administración de glucosa por vía oral y el reajuste posológico de la nateglinida y/o el control del horario y las cantidades de comidas. Se aconseja monitorizar al paciente hasta lograr una estabilización de su glucemia.
La hipoglucemia severa, aunque no se espera que sea común, requeriría hospitalización. Si aparece coma hipoglucémico, se recurrirá a la administración intravenosa en bolus de glucosa concentrada al 50%, y posteriormente al mantenimiento de los niveles de glucemia con una infusión de glucosa al 10%, de forma que se alcance una glucemia alrededor de 100 mg/dl.
Puesto que nateglinida se une fuertemente a proteínas plasmáticas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, nateglinida (Starlix, Novartis Farmaceutica, 2001).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Enero, 2005.