La causa más común de enfermedad de Addison es la destrucción y/ o disminución (atrofia) de la corteza suprarrenal. En cerca del 70% de los casos, esta atrofia se cree que ocurre debido a un trastorno autoinmune. En una enfermedad autoinmune, el sistema inmunológico del organismo es responsable de la identificación y eliminación de los invasores extraños como virus o bacterias, pero por accidente comienza a identificar las células de la corteza suprarrenal como extrañas y las destruye.

En alrededor del 20% de los casos, la destrucción de la corteza suprarrenal es producida por la tuberculosis. El resto de los casos de la enfermedad de Addison pueden ser causados por:

• Infecciones por hongos (histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis), que afectan a la glándula suprarrenal produciendo masas tumorales destructivas llamadas granulomas
• Amiloidosis: La amiloide es una sustancia de almidón que se deposita en sitios anómalos del organismo e interfiere en la función de cualquier estructura presente
• Cáncer de las glándulas suprarrenales