Para la mayoría de los niños, los antibióticos orales (amoxicilina) se prescriben por 21 días. Cuando los síntomas indican la participación del sistema nervioso o un episodio grave de la enfermedad de Lyme, se puede prescribir un antibiótico intravenoso (ceftriaxona, cefotaxima, ampicilina) durante 4-6 semanas o más. Los corticosteroides orales se pueden prescribir si se producen anomalías oculares, pero no deben ser utilizados sin consultar antes a un oftalmólogo. Para el dolor articular y la inflamación se puede recetar ibuprofeno.

El médico puede tener que ajustar o cambiar el régimen de tratamiento  de medicamentos según la respuesta del paciente. El tratamiento puede ser difícil ya que la bacteria tiene varias cepas y algunas pueden reaccionar a los antibióticos de forma diferente e incluso pueden tener la capacidad de cambiar de forma en el curso de la infección. Además, la bacteria puede encerrarse en nichos celulares, lo que le permite esconderse de los antibióticos. Por último, los antibióticos pueden matar la bacteria únicamente si está activa.