Los fármacos antiinflamatorios no esteroides, como el naproxeno o la indometacina se utilizan para aliviar el dolor y la rigidez. En casos graves se recomiendan la sulfasalazina, otro medicamento para reducir la inflamación o el metotrexato, un fármaco inmunosupresor. En casos en los que es necesaria la terapia crónica, deben tenerse en cuenta los posibles efectos secundarios de los medicamentos.

Los corticosteroides son efectivos para aliviar los síntomas, pero generalmente se reservan para casos graves que no mejoran cuando se utilizan antiinflamatorios no esteroides. Para evitar los posibles efectos secundarios, el tratamiento con corticosteroides suele limitarse a un corto periodo de tiempo bajando gradualmente las dosis.

En abril de 2002, un estudio publicado revelaba que un fármaco ya aprobado para pacientes con artritis reumatoide estaba siendo eficaz también en pacientes con espondilitis anquilosante. En un ensayo clínico, el infliximab ayudó a aliviar el dolor y mejorar el funcionamiento en más del 80% de los pacientes. El medicamento funcionó rápidamente y redujo la actividad de la enfermedad en más de la mitad en aproximadamente el 50% de los pacientes. Se produjeron algunos efectos secundarios graves, por lo que los investigadores continúan investigando este medicamento para su aprobación para pacientes con espondilitis anquilosante. En el mismo año, los científicos estaban probando otro medicamento llamado etanercept, que también mostró resultados prometedores en los ensayos preliminares.