La anemia perniciosa la produce la falta de factor intrínseco, una proteína producida por el estómago que se une a la vitamina B12 y es absorbida por la  parte inferior del intestino delgado. Cuando el estómago no produce suficiente factor intrínseco, el intestino no puede absorber apropiadamente la vitamina B12.

En raras ocasiones los niños nacen sin la capacidad de producir suficiente factor intrínseco. La anemia perniciosa congénita es hereditaria. Se necesita un gen defectuoso de cada padre para adquirirlo.

Las causas más comunes de anemia perniciosa son:

• Debilitamiento del revestimiento del estómago
• El sistema inmunológico del cuerpo ataca las células que producen el factor intrínseco
• Autoinmunidad contra el factor intrínseco en sí

La enfermedad comienza lentamente y puede tardar décadas en establecerse por completo. Aunque la forma congénita ocurre en niños, la edad promedio de diagnóstico es de 60 años.