Generalmente los derrames pleurales malignos se asocian con linfomas, leucemia, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón y cáncer de ovarios. En la mayoría de los pacientes se produce un derrame pleural en el pulmón del mismo lado que el cáncer. Para un tercio de los pacientes, el derrame pleural se produce en ambos pulmones.

El derrame pleural en pacientes con cáncer puede ser causado ​​por diversas condiciones. El bloqueo del sistema linfático (una serie de canales para el drenaje de los líquidos corporales) interfiere con la eliminación de líquido pleural. La obstrucción de las venas de los pulmones aumenta la presión en la pleura, lo que provoca acumulación de líquido. Las células cancerosas pueden causar inflamación pleural, lo que incrementa el líquido en la cavidad pleural. Se puede llegar a acumular un elevado número de células cancerosas en el espacio pleural (suspensiones de células tumorales), lo que puede causar el exceso de líquido para ser liberadas. La acumulación de líquido en la cavidad abdominal puede pasar a la cavidad pleural.