La causa exacta del cáncer primario de hígados se desconoce. En adultos, sin embargo, se  sabe que ciertos factores tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado, como:

• Sexo masculino
• Mayor de 60 años
• Exposición a carcinógenos, como: aflatoxinas, tabaco, dióxido de torio, cloruro de vinilo
• Uso de estrógenos orales para el control de la natalidad
• Hemocromatosis hereditaria: Trastorno caracterizado por niveles de almacenamiento de hierro anormalmente elevados, que a menudo se convierte en cirrosis
• Cirrosis
• Exposición al virus de la hepatitis: Hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D o hepatitis G. Se estima que el 80% de los carcinomas hepatocelulares están asociados con infecciones crónicas de hepatitis B