El antibiótico más recetado suele ser ciprofloxacino para adultos (excepto mujeres embarazadas; la ceftriaxona – un antibiótico inyectable – es una alternativa para ellas y para niños que no pueden tomar ciprofloxacina). Estos medicamentos pueden causar efectos secundarios y el uso a largo plazo puede desarrollar cepas resistentes a los antibióticos de las bacterias.

En el pasado, el fármaco de elección era el cloranfenicol. Los médicos ya no suelen recetarlo por los efectos secundarios, un alto índice de recaídas y la resistencia bacteriana generalizada. De hecho, la existencia de bacterias resistentes a los antibióticos es un problema creciente en el tratamiento de la fiebre tifoidea, especialmente en el mundo en desarrollo. En los últimos años, la S. typhi también ha demostrado ser resistente a la trimetoprima-sulfametoxazol y a la ampicilina.