El hipotiroidismo es una enfermedad sistémica, es decir, afecta a múltiples áreas del organismo produciendo gran variedad de síntomas. Los síntomas del hipotiroidismo son a menudo sutiles. Pueden imitar los síntomas de muchas otras enfermedades.

Los más habituales son: fatiga, sensibilidad al frío, aumento moderado de peso, estreñimiento, calambres musculares, dolores articulares, síndrome del túnel carpiano (acorchamiento y hormigueo en las manos), piel seca y fría, caída del cabello, dificultad respiratoria, irregularidades menstruales, hinchazón de cara, piernas y párpados, calambres musculares, disminución de sudoración y depresión.

Otros signos son: ronquera, pelo seco y frágil, depilación de la cola de la ceja, bocio (aumento de tamaño de la glándula tiroidea) y pulso lento. A medida que la enfermedad se vuelve más severa, puede haber hinchazón alrededor de los ojos, una disminución de la frecuencia cardíaca, una disminución de la temperatura corporal e insuficiencia cardiaca. 

La enfermedad sin tratamiento avanza, observándose al final un aspecto peculiar con una cara abotargada, sin expresión, con labios y lengua agrandados, pudiendo llegarse a una situación de coma mixedematoso en la que el paciente está frío, obnubilado y con respiración lenta, situación que lleva a la muerte si no se trata de forma urgente.

El hipotiroidismo subclínico presenta escasos síntomas y es muy frecuente en el anciano.