El único tratamiento eficaz para la enfermedad de Cushing es extirpar el tumor, para reducir su capacidad de secretar hormona adrenocorticotropa, o extirpar las glándulas suprarrenales. También existen otras posibilidades para tratar algunos de los síntomas. Por ejemplo, la diabetes, la depresión y la hipertensión serán tratadas con los medicamentos habituales para estas enfermedades. Además, los médicos pueden prescribir calcio o vitamina D adicionales para prevenir la descalcificación del hueso.

El mejor tratamiento para la enfermedad de Cushing será la extirpación del tumor mediante cirugía. Esta opción es recomendable para aquellos que tienen un tumor que no se extiende por fuera de la hipófisis, y cuyo estado general es lo suficientemente bueno como para someterse a la anestesia. Se suele llevar a cabo a través de la nariz o el labio superior y atravesando del seno esfenoidal para llegar al tumor. A este proceso se le llama cirugía transfenoidal y permite alcanzar la hipófisis sin abrir el cráneo. Esta ruta es menos traumática para el paciente y permite una recuperación más rápida.

Al quitar sólo el tumor, el resto de la hipófisis queda intacta por lo que con el tiempo podrá funcionar de manera normal. La cirugía tiene éxito en el 70-90% de los casos cuando la llevan a cabo los mejores cirujanos hipofisarios. El porcentaje de éxitos refleja la experiencia del cirujano en la operación. De todos modos, el tumor puede reproducirse en el 15% de los pacientes, probablemente por una extirpación incompleta del tumor en la cirugía previa o por una reactivación de la lesión, a veces años después.

Otras opciones de terapia son la radioterapia de toda hipófisis o la radiocirugía, que consiste en irradiar el tejido tumoral más selectivamente cuando el tumor es visible en la RM. Este puede ser el único tratamiento, o puede utilizarse si la cirugía hipofisaria no tiene éxito. Este tipo de terapias pueden tardar hasta 10 años en hacer un efecto completo. Mientras tanto, los pacientes deben tomar fármacos para reducir la producción de cortisol por las suprarrenales. Un efecto contralateral importante es que la radioterapia puede afectar a otras células de la hipófisis que producen otras hormonas, y desembocar en una falta de función de alguna de ellas, que requerirá administrar un tratamiento sustitutivo (por ejemplo de las hormonas tiroideas, sexuales, etc.).

En consecuencia, hasta el 50% de los pacientes necesitan tomar otras hormonas hasta diez años después del tratamiento.

La extirpación de ambas suprarrenales también implica que el cuerpo ya no pueda producir cortisol. Ya que las hormonas suprarrenales son necesarias para vivir, es necesario tomar de por vida una hormona que cumpla la acción del cortisol junto con otra hormona llamada fludrocortisona, que controla el balance de agua y sal.

Un neuroendocrinólogo o endocrinólogo especializado en la hipófisis puede ayudarle a decidir el mejor tratamiento.

Actualmente se están probando nuevos fármacos en ensayos clínicos, pero hasta el momento los medicamentos para reducir el cortisol, por sí solos, no son satisfactorios a largo plazo. Estos fármacos se utilizan normalmente junto a la radioterapia (o para preparar al paciente para la cirugía).

La mayoría pacientes se empiezan a sentir mejor gradualmente tras la cirugía, y la duración del ingreso hospitalario será corta si no hay complicaciones. Puede llevar un tiempo llegar a sentirse completamente normal, perder peso, recobrar fuerza y recuperarse de la depresión y los déficits de memoria. Es importante recordar que los niveles elevados de cortisol modifican físicamente el cuerpo y el cerebro y que los síntomas pueden revertir muy lentamente. Esto es algo normal, y por tanto la paciencia será una virtud durante el periodo de recuperación.

Tras la cirugía hipofisaria los niveles de cortisol serán muy bajos. Esto se puede prolongar en el tiempo, entre 3 y 18 meses tras cirugía, o incluso más. Estos niveles bajos de cortisol pueden provocar náuseas, vómitos, diarrea, dolor y síntomas parecidos a la gripe. Estas sensaciones son normales días o semanas después de la cirugía mientras el cuerpo se ajusta a los niveles más bajos de cortisol. Los médicos recetarán medicación que sustituya al cortisol hasta que la recuperación de la hipófisis y las glándulas suprarrenales sea completa o prácticamente completa. Con este fin, normalmente se utilizan los glucocorticoides hidrocortisona o  rednisona.

Los médicos controlarán la recuperación de la hipófisis y de las glándulas suprarrenales midiendo los niveles matutinos de cortisol o comprobando la capacidad de las suprarrenales para secretar cortisol en respuesta a la inyección de un medicamento parecido a la hormona adrenocorticotropa.

Hasta que no se recuperan la hipófisis y las suprarrenales, el cuerpo no responde normalmente a las situaciones de estrés- como, por ejemplo, en el caso de enfermedad – aumentando la producción de cortisol. En consecuencia, si se padece gripe, fiebre o náuseas es posible que se tenga que doblar la dosis de glucocorticoides cuando se esté enfermo. De todos modos, se debe incrementar la dosis sólo de uno a tres días. Si se padecen vómitos o diarrea severa, que impidan que se puedan absorber los glucocorticoides tomados por vía oral, puede ser necesario recibir inyecciones de glucocorticoides y pedir asistencia médica urgente. Es recomendable que el paciente lleve alguna identificación que informe de que necesita tomar glucocorticoides (en forma de medalla, o junto a su documento de identidad, por ejemplo).

Si es necesario un incremento prolongado en la dosis de hidrocortisona el médico deberá evaluarlo, y posteriormente es posible que haga falta una disminución gradual hasta reducir la dosis de nuevo a los niveles diarios habituales.

En el caso de que hayan sido extirpadas las suprarrenales habrá que tomar de por vida un glucocorticoide (como la cortisona) junto con el mineralocorticoide fludrocortisona. Existe la posibilidad de que de coexistir un tumor hipofisario crezca, por lo que puede hacer falta una resonancia de la hipófisis tras este tipo de cirugía. Tras la extirpación de las suprarrenales se pueden presentar síntomas similares a los de la cirugía hipofisaria; se deberá tomar una dosis extra de glucocorticoides en caso de enfermedad y llevar una identificación de que se requiere corticoides.

Es importante tener en cuenta que si se toma cortisol sustitutivo en algunas ocasiones puede ser necesaria una dosis extra. Esto puede darse en situaciones estresantes, como intervenciones quirúrgicas – relacionadas o no con el Síndrome de Cushing – intervenciones dentales, etcétera. Es importante comentar cada caso concreto con un endocrinólogo para asegurarse de saber a qué situaciones hay que estar atento y qué es lo que hay que hacer.