La enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B se produce cuando las células del cuerpo carecen de una enzima llamada esfingomielinasa ácida. Esta enzima ayuda a descomponer (metabolizar) una sustancia grasa llamada esfingomielina que se encuentra en cada célula del cuerpo. Si falta la esfingomielinasa ácida o no funciona apropiadamente, la esfingomielina se acumula dentro de las células. Esto lleva a la muerte celular y dificulta la tarea de los órganos de funcionar correctamente.

El tipo C de Niemann-Pick se produce cuando el cuerpo no puede descomponer el colesterol y otros lípidos (grasas). Esto conduce a un exceso de colesterol en el hígado y el bazo y cantidades excesivas de otros lípidos en el cerebro. Puede haber reducción de la actividad de esfingomielinasa ácida en algunas células.

El tipo D de Niemann-Pick involucra un defecto que interfiere con el movimiento del colesterol entre las células cerebrales. Ahora se piensa que es una variante del tipo C.

Se ha sugerido una forma adulta de la enfermedad de Niemann-Pick  que a veces se llama el tipo E de la enfermedad.