La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito son esporádicos, lo que significa que se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Se estima que el 15%-20% de los casos son hereditarios. Muchos casos son hereditarios autosómicos recesivos, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Muy a menudo, los progenitores de un niño con una condición autosómica recesiva llevan cada uno una copia del gen mutado, pero no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Algunos casos hereditarios (los que tienen una mutación en el gen PAX8 o ciertas mutaciones genéticas TSHR) tienen un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno.