La mayoría de las personas se recuperan de la histoplasmosis primaria en unas pocas semanas sin intervención médica. Los pacientes con histoplasmosis crónica que son tratados con fármacos antifúngicos generalmente se recuperan rápidamente si no tienen una enfermedad subyacente grave. Cuando se deja sin tratamiento o si está presente una enfermedad grave, la histoplasmosis puede ser fatal.

Los pacientes de sida con histoplasmosis diseminada varían en su respuesta a la anfotericina B, en función de su estado general de salud y de lo bien que toleran los efectos secundarios del medicamento. El tratamiento a menudo suprime la infección temporalmente, pero los pacientes con sida corren siempre el peligro de una recaída y deben seguir tomando medicamentos por el resto de sus vidas para mantener a raya la infección. Las nuevas combinaciones de terapias y nuevos medicamentos están siendo constantemente evaluados, por lo que las estadísticas en el pronóstico son difícil de conseguir. Los pacientes con SIDA tienen problemas con múltiples infecciones oportunistas, por lo que es difícil aislar los índices de mortalidad debido a alguna infección por hongos en particular.