No está claro qué causa la enfermedad de Hirschsprung. Los médicos saben que ocurre cuando las células nerviosas que rodean el colon no se forman completamente.

Normalmente, cuando el bebé está creciendo en el útero, los bloques de células nerviosas (ganglios) comienzan a formarse entre las capas musculares a lo largo del colon. Este proceso comienza en la parte superior del colon y termina en la parte inferior (recto). En los niños con la enfermedad de Hirschsprung, este proceso no termina y los ganglios no se forman normalmente a lo largo de todo el colon. A veces, las células no están sólo unos pocos centímetros del colon. Otras veces, una parte mayor está afectada.