La causa de la leucoplasia depende de si el paciente tiene la variedad estándar o la llamada vellosa.

• Leucoplasia: Aunque la causa de la aparición de la leucoplasia es aún hoy desconocido, los especialistas afirman que el responsable es el tabaco, incluyendo fumar y masticar. Parece ser responsable de la mayoría de los casos y el común denominador entre los pacientes afectados. Hasta el 75 % de los habituales consumidores de tabaco en cualquiera de sus formas eventualmente desarrollan leucoplasia. El consumo de alcohol a largo plazo y otras irritantes crónicas también pueden contribuir a la leucoplasia
• Leucoplasia vellosa: A veces llamada leucoplasia oral vellosa, debido a los resultados de la infección por el virus de Epstein-Barr. Una vez que el paciente se infecta con este virus, el virus permanece en su cuerpo de por vida. Normalmente, el virus está latente, pero si el sistema inmunológico se debilita, ya sea por enfermedad o ciertos medicamentos, el virus puede reactivarse, dando lugar a condiciones tales como la leucoplasia vellosa. Las personas que padecen VIH/SIDA son particularmente vulnerables a las leucoplasia vellosa. Aunque el uso de medicamentos antirretrovirales ha reducido el número de casos, la leucoplasia vellosa todavía afecta a casi el 25 % de las personas VIH-positivas y puede ser uno de los primeros signos de la infección por el VIH. La aparición de leucoplasia vellosa oral también puede ser un indicio de que la terapia antirretroviral está fallando