Las causas que provocan que se padezca el querubismo se han desconocido hasta hace pocos años. Ahora se sabe que durante el desarrollo del feto, se pueden producir pequeños deterioros en las parejas cromosómicas de los pacientes, provocando en estos una malformación de los sistemas metabólicos responsables de la formación del hueso.

Las mutaciones que se han identificado como responsables de la enfermedad son las mutaciones en el gen SH3BP2, que es el responsable en más del 80% de los casos de querubismo en el mundo. El resto de casos de querubismo y siendo igualmente una causa genética, no se han localizado las secciones de los cromosomas responsables.

El gen SH3BP2, es el responsable de indicar las instrucciones mediante las cuales se deben elaborar las proteínas que poseen una función de formación ósea. Al estar deteriorado el mencionado gen, las proteínas se desarrollan de una manera confusa y evolucionan de manera fallida provocando la patología.

El querubismo es una enfermedad heredada, pudiendo ser dominante o no y mostrándose o no. La mayoría de las personas que han padecido querubismo de pequeños, tendrán hijos que van a padecer la enfermedad o por lo menos se la van a transmitir a sus descendientes aunque estos no la manifiesten.

Los pocos niños sin antecedentes familiares de querubismo pueden padecer también una mutación en durante la formación de los sistemas metabólicos estructurales. Estos casos, que son los menos, todavía se estudian para conocer sus causas.