La anencefalia es un defecto de nacimiento por lo general aislados y no se asocia con otras malformaciones o anomalías. La gran mayoría de casos aislados de anencefalia se deben a un cúmulo de circunstancias a las que se debe añadir en menor medida la herencia, que asocia a los genes y a su herencia con factores ambientales y eventos fortuitos.

• La suplementación durante el embarazo con ácido fólico tiene un efecto protector contra la anencefalia. La exposición a los agentes que interfieren con el metabolismo del folato durante el período del desarrollo del tubo neural aumenta la probabilidad de un defecto del tubo neural
• El ácido valproico, que es un anticonvulsivo así como otros antimetabolitos de ácido fólico se ha demostrado que aumentan la posibilidad de un defecto del tubo neural. Aunque en general estos defectos del tubo neural inducen a la espina bífida, la posibilidad de anencefalia es probablemente mayor también
• La diabetes mellitus pregestacional confiere un aumento significativo en el riesgo de defectos del tubo neural, y también los retrasos de producción de alfa-fetoproteína durante el embarazo. Se somete a pruebas al feto si algún familiar cercano padece anencefalia
• Se utiliza como prueba de cribado para detectar defectos del tubo neural, y el ajuste de los valores esperados en suero materno. Bien controlada confiere un menor riesgo de defectos del tubo neural, mientras que la diabetes no parece estar asociada con un aumento significativo en el riesgo de defectos del tubo neural
• Hipertermia materna se ha asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo neural, por lo tanto, las mujeres embarazadas deben evitar los baños calientes y otros entornos que pueden inducir hipertermia transitoria

Del mismo modo, la fiebre materna en la gestación temprana también ha sido reportada como un factor de riesgo de los defectos del tubo neural anencefalia y otras.