La prevención implica a la madre. El parto debe ser lo menos traumática posible. La extracción manual de la placenta se debe evitar porque puede forzar a las células fetales en la circulación materna.

La sensibilización de la madre y la producción de anticuerpos debido a la incompatibilidad Rh se puede prevenir dando a la mujer con anticuerpos Rh 0 (D) globulina inmune. 

Esta preparación contiene altos títulos de anticuerpos anti-Rh, que neutralizan los glóbulos rojos fetales positivos-Rh. Debido a la transferencia maternofetal y la probabilidad de sensibilización es mayor en la interrupción del embarazo, la preparación se da un plazo de 72 horas después de la terminación de cada embarazo, ya sea por la entrega, el aborto, o el tratamiento del embarazo ectópico. 

Una prueba de roseta se puede utilizar para descartar una hemorragia feto materna significativa, y si los resultados son positivos, Kleihauer-Betke probar una medición de la cantidad de sangre fetal en la circulación materna. Si los resultados indican una hemorragia masiva en el feto materna, se realizan una serie de inyecciones adicionales de manera necesaria.

El tratamiento en la interrupción del embarazo es a veces ineficaz debido a la sensibilización que ocurrió antes durante el embarazo. Por lo tanto, cerca de las 28 semanas, todas las mujeres embarazadas con sangre Rh-negativo y sin sensibilización previa conocida se les administró una dosis.