Los glóbulos rojos del feto normalmente se mueven a través de la placenta a la circulación materna durante el embarazo. El movimiento es mayor en el parto o la interrupción del embarazo. 

El movimiento de grandes volúmenes (por ejemplo, de 10 a 150 ml) se considera hemorragia fetomaterna significativa, ya que puede ocurrir después de un trauma y, a veces después del parto o la interrupción del embarazo. En las mujeres que tienen sangre Rh-negativo y que están llevando un feto con sangre Rh-positivo, los glóbulos rojos del feto estimulan la producción de anticuerpos maternos contra los antígenos Rh. 

Cuanto más grande es la hemorragia fetomaterna, los anticuerpos producidos son mayores. El mecanismo es el mismo cuando otros sistemas de antígenos se ven  involucrados, sin embargo, la incompatibilidad de anticuerpos también directamente implicados suprimen la producción de glóbulos rojos en la médula ósea.

Otras causas de la producción de anticuerpos maternos anti-Rh incluyen la inyección con agujas contaminadas con sangre Rh-positivo y la transfusión inadvertida de sangre Rh-positivo.

No hay complicaciones de sensibilización inicial durante el embarazo, sin embargo, en los embarazos posteriores, los anticuerpos maternos atraviesan la placenta y la lisis de los glóbulos rojos del feto, causando anemia, hipoalbuminemia y posiblemente, la producción de insuficiencia cardiaca de alto o la muerte fetal. La anemia estimula la médula ósea del feto a producir y liberar los glóbulos rojos inmaduros (eritroblastos) en la circulación periférica del feto (eritroblastosis fetal).