La causa de la enfermedad de von Willebrand es un defecto hereditario en el gen que controla el factor de von Willebrand, una proteína que desempeña un papel clave en el proceso de coagulación de la sangre. 

Cuando el factor de von Willebrand es escaso o no funcionan correctamente debido a anomalías estructurales,  las pequeñas células sanguíneas llamadas plaquetas no pueden pegarse correctamente, ni se adhieren normalmente a las paredes de los vasos sanguíneos cuando se produjo la lesión. 

El resultado es la interferencia con el proceso de coagulación y sangrado incontrolado pueden persistir. El factor von Willebrand lleva otra sustancia llamada factor VIII, que ayuda a estimular la coagulación. Muchas personas con la enfermedad de von Willebrand también tienen bajos niveles de factor VIII.