La causa de la enfermedad de Whipple es una infección con la bacteria Tropheryma Whipple. Esta bacteria inicialmente puede afectar la mucosa del intestino delgado, formando pequeñas lesiones en la pared intestinal. Con el tiempo, la infección puede diseminarse a otras partes de su cuerpo.

No se sabe mucho acerca de la bacteria. Aunque parece fácil que se encuentre presente en el ambiente, los científicos no saben muy bien de dónde viene o cómo se transmite a los seres humanos. No todo el que lleva la bacteria se desarrolla la enfermedad. 

Algunos investigadores creen que las personas con la enfermedad puede tener un defecto genético en la respuesta del sistema inmune que los hace más susceptibles a enfermarse cuando está expuesto a la bacteria. La enfermedad de Whipple es extremadamente rara. Estimaciones recientes indican que afecta a menos de 1 en 1 millón de personas cada año.