Las causas de la mayoría de histiocitosis no se conocen. Factores implicados en la etiología y fisiopatología de estas enfermedades incluyen infecciones, especialmente infecciones virales, celulares y la disfunción inmune, incluyendo la disfunción de los linfocitos y citoquinas,  mecanismos neoplásicos, factores genéticos, moléculas de adhesión celular  y sus combinaciones.

Aunque el virus herpes humano tipo 6 se ha encontrado en las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans, su significado etiológico ha sido cuestionada.   Búsquedas amplias evidencias de infección viral han sido reveladoras. 

• Un informe de Suecia sugiere una mayor tasa de histiocitosis diagnosticada en los niños concebidos mediante fertilización in vitro 
• Las citoquinas juegan un papel importante en la fisiología y la biología de las células. las lesiones de HCL contienen diversas citocinas. Las grandes cantidades de citoquinas son producidas exclusivamente por las células
• La expresión de moléculas de adhesión celular anormal de leucocitos en la histiocitosis de células de Langerhans se ha informado. Estas moléculas median célula a célula y de la matriz de la adhesión celular
• El uso del receptor de andrógenos humanos vinculados reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ensayo basado para evaluar clonalidad, los investigadores demostraron que todas las formas de histiocitosis de células de Langerhans son clones, por lo tanto, histiocitosis de células de Langerhans es una enfermedad neoplásica clonal
• El papel de la genética no está bien definida. La aparición de varios casos en una familia es rara, pero ha sido reportado. La histiocitosis de células de Langerhans se ha informado en varias y dicigóticos gemelos monocigóticos
• Algunas consanguinidades y la participación en los familiares cercanos (primos) se ha divulgado. No obstante, la relativa rareza de la presencia familiar no indica una notable influencia hereditaria
• La fusión de nucleaphosmin (MNP) y linfoma anaplásico kinasa (ALK) los genes que se traduce en proteína de fusión ALK-NPM, que puede ser demostrado mediante inmunohistoquímica, se informó en la histiocitosis maligna. Recientemente, tres casos de histiocitosis en la primera infancia con el agrandamiento del hígado y del bazo, anemia y trombocitopenia son reportados
• Citotoxicidad espontánea de los linfocitos circulantes se observa en pacientes con histiocitosis de células de Langerhans. La formación de anticuerpos a eritrocitos autólogos también se ha informado