La mayoría de los casos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se producen por razones desconocidas, y sin factores de riesgo pueden ser identificados. Sin embargo, algunos factores parecen estar asociados con diferentes tipos de ECJ.

• Edad: ECJ esporádica tiende a desarrollarse más adelante en la vida, por lo general alrededor de la edad de 60 años. El inicio de la ECJ familiar se produce sólo un poco antes. Por otra parte, la vECJ ha afectado a personas en una edad mucho más joven, por lo general en los 20 finales
• Genética: Las personas con familiares de CJD tienen una mutación genética que causa la enfermedad. La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que necesita heredar sólo una copia del gen mutado, desde cualquiera de los padres, a desarrollar la enfermedad. Si el paciente tiene la mutación, la probabilidad de transmitirlo a sus hijos es de 50 por ciento. El análisis genético en personas con iatrogénica y variante de la ECJ sugieren que heredar copias idénticas de ciertas variantes del gen del prión puede predisponer a una persona al desarrollo de la ECJ si se exponen al tejido contaminado
• La exposición a tejidos contaminados: Las personas que han recibido hormona de crecimiento humana derivada de glándulas pituitarias humanas o que han tenido mater injertos de duramadre puede estar en riesgo de ECJ iatrogénica. El riesgo de contraer vCJD por comer carne contaminada es difícil de determinar. En general, si los países son la aplicación efectiva de medidas de salud pública, el riesgo es muy bajo. Por ejemplo, en el Reino Unido, el riesgo estimado actual de la adquisición de la vECJ de carne y productos de carne de vacuno parece ser alrededor de 1 caso en 10 mil millones de porciones. El riesgo de la carne de vacuno de alta incidencia en otros países se estima que es muy bajo, también