Acción y mecanismo

– [FACTOR VITAMINICO], [VITAMINA D], [HIPERCALCEMIANTE]. El alfacalcidol es un metabolito sintético de la vitamina D, correspondiente a la molécula, 1-alfa-hidroxicolecalciferol. La vitamina D es una sustancia liposoluble cuya función en el organismo es aumentar los niveles plasmáticos de calcio y fosfato, necesarios tanto para la correcta mineralización del hueso, como para mantener la homeostasis de la concentración plasmática de calcio. El alfacalcidol es una forma con poca actividad, por lo que requiere una biotransformación previa en una forma activa, el calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Las funciones del alfacalcidol van a ser debidas por tanto al calcitriol, que actúa a tres niveles:
* Intestino. El calcitriol facilita la absorción de calcio y fósforo en el duodeno y yeyuno a través de un transporte activo. Aunque se desconoce exactamente su función en este transporte, se barajan dos hipótesis:
a) Estimulación de la síntesis de proteínas fijadoras de calcio, que serían dispuestas en la membrana luminal del enterocito con el fin de internalizar el calcio en la célula y transportarlo hasta los sistemas de transporte activo de la membrana basal.
b) Modificación directa de la estructura lipídica y de la permeabilidad de la membrana luminal.
* Hueso. El calcitriol estimula la mineralización ósea al aumentar los niveles de calcio y de fosfato. También presenta un efecto directo sobre los osteoblastos, estimulando sus acciones. Las acciones protectoras del hueso por parte del calcitriol pueden verse potenciadas de forma indirecta al inhibir la producción de paratohormona en las glándulas paratiroideas.
Los efectos del calcitriol sobre el hueso son complejos, ya que cuando su concentración plasmática es alta puede aumentar la resorción ósea. Al igual que estimula la actividad osteoblástica, estimula la formación de osteoclastos, aunque no actúa sobre osteoclastos maduros.
* Riñón. El calcitriol aumenta la reabsorción tubular del calcio y del fosfato.
La acción del alfacalcidol aparece a las pocas horas de la administración. Sin embargo, la duración de sus acciones es la menor de todas, no superando por lo general las 48 horas, aunque en ocasiones puede llegar a 3-5 días. Como no necesita de su hidroxilación en las células tubulares renales, se puede administrar en pacientes anéfricos, con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto) o con hipoparatiroidismo.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El alfacalcidol se absorbe bien a nivel intestinal y presenta una biodisponibilidad muy alta, cercana al 100%. Al ser una sustancia muy liposoluble, requiere de la presencia de sales biliares para su absorción, por lo que se absorbe fundamentalmente en las porciones medias del intestino delgado, aunque lo puede hacer también en el duodeno. Al presentar un grupo hidroxilo más que el colecalciferol, es más hidrosoluble, y puede absorberse mejor en regiones cercanas al duodeno. La concentración máxima (Cmax) se alcanza a las 12 horas.
– Distribución: La vitamina D circula en plasma unida a globulinas específicas fijadoras de vitamina D, que tienen mayor afinidad por el calcifediol que por el colecalciferol, por el calcitriol o por el alfacalcidol. También circula unida a la albúmina.
– Metabolismo: El alfacalcidol es metabolizado en el hígado, dando lugar a calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) por un sistema microsomal y mitocondrial dependiente del sistema del citocromo P450. El alfacalcidol presenta una vida media de una 4 horas.
– Excreción: El alfacalcidol se eliminan fundamentalmente por vía biliar, y sólo se detectan trazas en orina. Presenta una semivida de eliminación de 4 horas.
La farmacocinética del alfacalcidol puede verse modificada en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática. El alfacalcidol es una forma poco activa que requiere de una hidroxilación hepática para ser activada. En caso de insuficiencia hepática grave, puede existir una incapacidad para dar lugar al calcitriol, por lo que la actividad sería mucho menor.

Indicaciones

– [HIPOCALCEMIA]: Alteraciones del metabolismo del calcio y de los fosfatos debidas a una producción reducida de calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), como en el caso de hipocalcemia asociada a hipoparatiroidismo o a [DEFICIT DE VITAMINA D].
Las formas parenterales se utilizan en el caso de pacientes sometidos a hemodiálisis durante largos períodos.

Posología

DOSIFICACIÓN:
Es difícil fijar las necesidades dietéticas diarias de vitamina D, puesto que la exposición a la luz solar permite sintetizarla en la piel a partir de su precursor 7-deshidrocolesterol. Se debe administrar aquella dosis que produzca unos niveles de calcemia entre 9-10 mg/dl. Superado este valor se disminuirá la dosis, o bien se interrumpirá el tratamiento hasta obtener normocalcemia.

– Adultos y niños de más de 20 kg, parenteral: Inicialmente se administrará 1 µg/24 horas. Las dosis de mantenimiento estarán generalmente en el rango de 0.25-2 µg/24 horas.

– Niños de menos de 20 kg, oral y parenteral: 0.05 µg/kg/24 horas.
Posología en condiciones especiales:
– Pacientes con insuficiencia renal y sometidos a hemodiálisis, intravenoso: Se administrará 1 µg por cada sesión de hemodiálisis. La dosis máxima recomendada es de 6 µg/diálisis, sin sobrepasar los 12 µg semanales.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Es requisito para una óptima eficacia el suministro suficiente de calcio (en adultos de 800-1000 mg/24 horas). En caso necesario, se prescribirá un suplemento de calcio. Debido a una mejoría de la absorción del calcio a nivel del tracto gastrointestinal, algunos pacientes medicados con alfacalcidol pueden ser mantenidos con una toma de calcio baja. Los pacientes que tienden a la hipercalcemia pueden requerir sólo, bajas dosis de calcio o incluso ninguna dosis suplementaria.

– Inyectable: El alfacalcidol se debe administrar como bolus intravenoso durante aproximadamente 30 segundos. Al administrarse a pacientes sometidos a hemodiálisis, el alfacalcidol se debe administrar en la línea de retorno de la máquina de hemodiálisis al final de cada sesión de diálisis.
– Agitar bien antes de usar.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la vitamina D.
– [HIPERCALCEMIA] o [HIPERVITAMINOSIS D].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA BILIAR]. En caso de insuficiencia hepática, se puede producir una incapacidad para absorber el alfacalcidol, al no producirse sales biliares. De igual manera, el hígado es necesario para producir el calcitriol, por lo que en caso de una insuficiencia hepática grave, puede que no se produzca la forma activa de la vitamina D.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y otras [CARDIOPATIA], como [ARRITMIA CARDIACA]. Se debe monitorizar en todo momento la calcemia del individuo, ya que el calcio puede producir arritmias.
– [CALCULOS RENALES]. Se debe controlar la calcemia en aquellos pacientes con cálculos renales, ya que la vitamina D, al aumentar la absorción del calcio, puede agravar el cuadro. Es preferible no administrar suplementos de vitamina D en estos pacientes, salvo que los beneficios superen a los riesgos.
– Pacientes en tratamiento con digitálicos. Se debe controlar los niveles de calcemia en aquellos pacientes que reciban conjuntamente calcio, suplementos de vitamina D y digoxina, ya que en caso de hipercalcemia el calcio puede potenciar los efectos y la toxicidad de la digoxina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se recomienda utilizar suplementos vitamínicos como sustitutivos de una dieta adecuada.
– Se debe conservar este medicamento en el frigorífico (2-8 ºC).
– Es aconsejable no sobrepasar las cantidades diarias recomendadas de suplementos con vitamina D, debido a que se puede producir una intoxicación. Los beneficios de dosis masivas de vitamina D no están establecidos y el uso de esta vitamina a altas dosis puede resultar peligroso.
– Puede producirse hipercalcemia. Los signos iniciales de hipercalcemia son poliuria, polidipsia, debilidad, dolor de cabeza, nauseas, sequedad de boca, constipación, dolor muscular, dolor óseo y sabor metálico.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben evaluar las cantidades de vitamina D ingeridas con la dieta, y si fuera necesario, se procederá a limitar su aporte.
– Se aconseja comenzar con las dosis más bajas y no aumentarlas sin monitorizar los niveles de calcemia. Durante el ajuste de la dosis se medirán, 1 ó 2 veces por semana, los niveles séricos de calcio.
– Una vez determinada la dosis, realizar controles mensuales de la calcemia, la calciuria, los niveles de magnesio y fosfato, la fosfatasa alcalina y el nitrógeno ureico en pacientes que reciban dosis elevadas de vitamina D y calcio. También se recomienda determinar cada 3 meses los niveles de paratohormona.
Tan pronto como la tasa de calcio sérico rebase la cifra normal en 1 mg/dl (siendo los valores normales de 9 a 10,4 mg/dl), se aminorará sensiblemente la dosis de calcitriol, o se interrumpirá la medicación hasta que vuelva a instaurarse la normocalcemia (alrededor de una semana). Puede entonces reiniciarse el tratamiento empleando una dosis reducida (mitad de la dosis previa).
– Se deberá monitorizar la funcionalidad cardiaca en aquellos pacientes que estén recibiendo complejos de calcio y vitamina D con digitálicos.
– El producto de las concentraciones séricas en mg/dl de calcio y fósforo no debe superar la cifra de 70.
– Para mantener un nivel sérico aceptable de fosfatos en pacientes con enfermedad ósea renal, pueden emplearse agentes fijadores de fosfatos.

– El inyectable es para una única dosis, por lo que se debe desechar al administrarlo, aunque quede un remanente.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara.

Interacciones

– Fenitoína, fenobarbital y otros inductores enzimáticos. Los inductores enzimáticos pueden inhibir los efectos del alfacalcidol por inducción de su metabolismo hepático.
– Glucósidos cardiacos. El alfacalcidol puede producir una hipercalcemia, que puede a su vez potenciar los efectos inotrópicos de la digoxina y su toxicidad.
– Ketoconazol. El ketoconazol puede inhibir las enzimas que transforman el alfacalcidol en sus metabolitos activos.
– Diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida). La administración conjunta de un diurético tiazídico con suplementos de vitamina D puede dar lugar a una hipercalcemia.
– Antiácidos con magnesio. El alfacalcidol también favorece la absorción de magnesio, por lo que puede dar lugar a una hipermagnesemia cuando se administra con sales de magnesio, sobre todo en individuos con insuficiencia renal.
– Verapamilo. La combinación de vitamina D con suplementos de calcio puede generar una hipercalcemia, que a su vez puede dar lugar a fibrilación auricular en aquellos pacientes que estén recibiendo verapamilo.
– Danazol. La administración conjunta de danazol con alfacalcidol puede dar lugar a un incremento en la respuesta calcémica al alfacalcidol en hipoparatiroidismo primario. Se sugiere vigilar al paciente pudiendo ser necesario una reducción en la dosis de alfacalcidol, en función de la respuesta clínica del paciente.
– Los corticosteroides alteran el metabolismo del calcio, pudiendo reducir los efectos de los análogos de la vitamina D.

Análisis clínicos

– Colesterol. El alfacalcidol puede interferir con el método de Zlatkis-Zak, dando lugar a falsos aumentos de los niveles de colesterol sérico.

Embarazo

Categoría A(D) de la FDA. Este medicamento se considera seguro durante el embarazo, siempre y cuando no se administren a dosis mucho mayores a las recomendaciones diarias. Una deficiencia severa de vitamina D, puede dar lugar incluso, a osteomalacia materna, crecimiento fetal reducido, hipocalcemia fetal con o sin convulsiones, raquitismo neonatal y defectos en el esmalte. Por lo tanto, su uso está aceptado como complemento vitamínico.
Sin embargo, a dosis muy altas, se considera teratogénica. Altas dosis de vitamina D (de 4 a 15 veces las dosis recomendadas en humanos) han demostrado ser teratogénicas en animales, pero hay escasez de estudios en humanos. La vitamina D puede producir una hipercalcemia en la madre que de lugar, así mismo a un síndrome de estenosis aórtica supravalvular, retinopatía y a retraso mental en el niño y neonato. Sin embargo, no se han observado efectos adversos en embarazadas con altas dosis de vitamina D (alrededor de 100.000 UI). Uso contraindicado a altas dosis.

Lactancia

El alfacalcidol se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Sin embargo, la ingestión materna de altas dosis puede dar lugar a niveles altos de calcitriol en leche y producir hipercalcemia en el lactante. Aunque el uso de la vitamina D como suplemento se considera compatible con la lactancia, se recomienda monitorizar la calcemia del lactante en el caso de que la madre reciba dosis altas de suplementos de vitamina D.
Existe controversia acerca de si la vitamina D en leche de madres sin suplementación vitamínica es suficiente para proteger al lactante de deficiencia vitamínica. La Academia Americana de Pediatría, recomienda suplementos de vitamina D para lactantes si la dieta materna es inadecuada o si la exposición solar del niño o de la madre es escasa.

Niños

La seguridad del alfacalcidol en niños y a dosis superiores a las recomendaciones diarias no se ha evaluado.

Ancianos

Algunos estudios han demostrado que los ancianos pueden tener mayores necesidades de vitamina D debido a una posible disminución de la capacidad de la piel para producir colecalciferol desde su precursor 7-deshidrocolesterol, a una reducción de la exposición al Sol, a alteraciones de la funcionalidad renal o a disfunciones digestivas que disminuyan la absorción de vitamina D.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de alfacalcidol son, en general, infrecuentes (aparecen en el 2% de los casos) aunque a veces son moderadamente importantes. Las reacciones adversas suelen estar asociadas a sobredosificación o a tratamientos prolongados, sobre todo cuando se asocia con altas dosis de calcio. A dosis inferiores a las cantidades diarias recomendadas no suelen producirse reacciones adversas, salvo en situaciones especiales, como en pacientes con hiperparatiroidismo o con sarcoidosis. Las reacciones adversas más características se deben a la hipercalcemia que puede generar, y pueden aparecer de forma precoz o tardía:
– Digestivas: [NAUSEAS], [VOMITOS], [SEQUEDAD DE BOCA], [ESTREÑIMIENTO], [TRASTORNOS DEL GUSTO], con un [SABOR METALICO]. Si la hipercalcemia progresa, puede aparecer [ANOREXIA].
– Neurológicas/psicológicas: Cuando la calcemia es moderada, pueden aparecer ocasionalmente [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [IRRITABILIDAD]. En los casos más graves, cuando la hipercalcemia supere los 12 mg/dl puede producirse [COMA].
– Cardiovasculares: De forma tardía, aparece calcificación vascular diseminada, [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [HIPERCOLESTEROLEMIA].
– Hepáticas: Con niveles altos de calcemia, puede producirse una [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Oftálmicas: En raras ocasiones, a dosis muy altas puede producirse una [FOTOFOBIA] y una [CONJUNTIVITIS] con calcificaciones corneales.
– Osteomusculares: Al inicio del tratamiento puede aparecer [DOLOR OSEO] y [MIALGIA].
– Generales: [ASTENIA], [POLIDIPSIA].
– Hidroelectrolíticas. Puede aparecer [HIPERCALCEMIA] e [HIPERFOSFATEMIA], sobre todo tras tratamientos prolongados.
– Genitourinarias: Cuando la hipercalcemia es importante, aparece [POLIURIA], [NICTURIA], [COLICO NEFRITICO], [NEFROCALCINOSIS], [ALBUMINURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO].
– Dermatológicas: [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA].

Sobredosis

Síntomas: La administración de altas dosis de vitamina D durante largos períodos de tiempo puede producir hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. Síntomas tempranos de la intoxicación son debilidad, fatiga, somnolencia, cefalea, anorexia, sequedad de boca, náuseas, vómitos, espasmos abdominales, estreñimiento o diarrea, vértigos, hipotonía (en niños sobre todo), dolor muscular u óseo e irritabilidad.
Síntomas más tardíos de la hipercalcemia son prurito, nefrocalcinosis, insuficiencia renal (con poliuria, nicturia, polidipsia y proteinuria), desequilibrio hidroelectrolítico con arritmias, calcificación de los tejidos blandos del organismo y una desmineralización ósea (sobre todo en personas adultas).
En las situaciones más graves, en las que la calcemia supera los 12 mg/dl, se puede generar síncope, acidosis metabólica y coma. Aunque los síntomas de la sobredosis suelen ser reversibles, se pueden producir calcificaciones en los tejidos blandos, que pueden provocar la muerte por fallo renal o cardíaco.
Es típico de esta sobredosis el aumento de calcio, fosfato, albúmina y nitrógeno ureico en orina y los de colesterol y transaminasas en sangre.
Tratamiento: El tratamiento de la intoxicación por el alfacalcidol consiste en primer lugar en la retirada de la vitamina D y de cualquier suplemento de calcio que se esté administrando. Además se debe seguir una dieta baja en calcio. Para aumentar la eliminación del calcio se aconseja administrar grandes volúmenes de fluidos, tanto por vía oral como por vía parenteral, y si es necesario, administrar glucocorticoides y realizar una diuresis forzada con diuréticos del asa como la furosemida. Las arritmias cardíacas pueden tratarse con dosis pequeñas de potasio bajo monitorización cardíaca continua.
En el caso de que la ingestión haya ocurrido en las 2 horas anteriores, se puede realizar un lavado gástrico y forzar la emesis. Si la vitamina D ha pasado ya del estómago, se puede administrarse también un laxante del tipo de la parafina. Si la vitamina D ya se ha absorbido, se puede recurrir a una hemodiálisis o a una diálisis peritoneal con una solución dializadora carente de calcio.

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Precauciones especiales de conservación

El alfacalcidol deberá mantenerse a una temperatura de entre 2-8 ºC.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002; 3548-59.
– British National Formulary. British Medical Association, London.44th Edition, 2002; 474-5.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003; pp 7-11.
– Ficha técnica, 2000.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994; 1132-9.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2006.