Acción y mecanismo

– [PROCINETICO GASTROINTESTINAL], [ORTOPRAMIDA (GRUPO)]. La cisaprida es una piperidinilbenzamida. Aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido, parece actuar como parasimpaticomimético indirecto, ejerciendo un efecto agonista sobre receptores serotoninérgicos 5-HT4 presinápticos, que producen la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico de Auerbach. Esta acetilcolina estimula la fibra lisa muscular, estimulando el peristaltismo. La cisaprida estimula por tanto los movimientos peristálticos. Ésto se traduce en un aumento de la presión del cardias y una relajación del píloro, un aumento de la velocidad de vaciamiento gástrico y un aumento del peristaltismo esofágico e intestinal. A diferencia de la metoclopramida, parece estimular también la motilidad colónica.
Presenta una potencia como procinético superior a la de la metoclopramida. Debido a que no es antagonista de receptores dopaminérgicos, carece de efectos centrales. Tampoco presenta acción antiemética, ya que sus efectos antagonistas de receptores 5-HT3 son muy pequeños.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La cisaprida se absorbe bien y rápidamente por vía oral, aunque sufre un importante efecto de primer paso intestinal y hepático, que reduce la biodisponibilidad a valores del 35-50%. El Tmax por vía oral es de 1-2 horas, aunque los efectos aparecen ya a los 30 minutos.
Alimentos: La administración de alimentos junto con cisaprida amplía de forma significativa su biodisponibilidad oral. Esta biodisponibilidad es máxima cuando se administra 15 minutos antes de las comidas.
– Distribución: Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (97.5%), fundamentalmente a la albúmina. La cisaprida alcanza concentraciones altas en mucosa digestiva e hígado, aunque apenas atraviesa barrera hematoencefálica. Tampoco tiene una excreción importante en leche. Su volumen de distribución es de 2.4 L/kg.
– Metabolismo: La cisaprida sufre un importante metabolismo en el hígado, a través del sistema microsomal enzimático de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Las reacciones metabólicas fundamentales son la N-desalquilación oxidativa y la hidroxilación aromática. El principal metabolito es la nor-cisaprida. Estos metabolitos no muestran ninguna actividad.
– Eliminación: Se elimina fundamentalmente por vía hepática, metabolizándose hasta el 95% de la dosis administrada. Estos metabolitos se eliminan por orina y por heces en cantidades similares. La semivida de eliminación es de 9-10 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: Como la cisaprida se elimina fundamentalmente por metabolismo, en caso de insuficiencia hepática se puede producir una disminución del aclaramiento plasmático y un aumento de la semivida de eliminación.
– Ancianos: En ancianos existe un aumento moderado de la biodisponibilidad y una disminución de la eliminación de la cisaprida, aunque normalmente se usan las mismas dosis que en adultos.

Indicaciones

ADULTOS:
– [GASTROPARESIA]. Tratamiento de exacerbaciones agudas y graves de gastroparesia crónica demostrada, de origen idiopático o diabético, cuando otros tratamientos alternativos hayan fracasado.
NIÑOS:
– [REFLUJO GASTROESOFAGICO]: Tratamiento de reflujo gastroesofágico patológico demostrado (GERD), cuando otros tratamientos alternativos hayan fracasado, en recién nacidos y niños hasta 36 meses.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 10 mg/6-8 horas. La dosis diaria máxima es de 40 mg diarios. La cisaprida debe utilizarse en tratamientos a corto plazo.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la cisaprida en niños, por lo que no se recomienda su uso.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: Se recomienda empezar el tratamiento con la mitad de la dosis, y reajustar la posología en función de las necesidades del paciente y de la tolerancia al tratamiento.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 40 ml/minuto), se recomienda empezar el tratamiento con la mitad de la dosis, y reajustar esta posología en dosis posteriores en función de las necesidades del paciente y de la tolerancia al tratamiento.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar la cisaprida al menos 15 minutos antes de las comidas, junto con alguna bebida, excepto zumo de pomelo. Si fuera necesaria una cuarta dosis, se administrará antes de acostarse. Las formas líquidas se pueden administrar directamente o disueltas en algún líquido.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la cisaprida o [ALERGIA A ORTOPRAMIDAS].
– [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [OBSTRUCCION INTESTINAL] mecánica, [PERFORACION INTESTINAL], o cualquier otro cuadro en los que la estimulación de la motilidad intestinal puede resultar peligrosa.
– Síndrome de intervalo QT largo, mayor de 450 milisegundos.
– Hipomagnesemia o hipokalemia no tratada.
– Pacientes en tratamiento con fármacos que sean inhibidores potentes del CYP3A4, como antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos, inhibidores de la proteasa o nefazodona (Véase interacciones).
– Pacientes en tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT, como quinidina, sotalol, antidepresivos tricíclicos y algunos tetracíclicos, ciertos antipsicóticos como fenotiazinas y sertindol, y astemizol (Véase interacciones).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 40 ml/minuto), se puede producir una disminución del aclaramiento de la cisaprida, y una acumulación de la misma. No se han descrito reacciones adversas en estos pacientes, aunque se recomienda empezar el tratamiento con la mitad de la dosis de un paciente sano, y reajustar esta dosis según las necesidades del paciente y la tolerabilidad del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque no se han observado reacciones adversas a la cisaprida en pacientes con insuficiencia hepática severa, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, ya que la cisaprida se elimina fundamentalmente por el hígado. Se recomienda comenzar el tratamiento con la mitad de la dosis de un paciente sano, y reajustar esta posología según las necesidades del paciente y la tolerabilidad del tratamiento
– Pacientes con alteraciones que predispongan a las [ARRITMIA CARDIACA], como [SINDROME DE QT LARGO], tanto congénito como en caso de historial previo, [VALVULOPATIA] o [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], arritmias cardiacas como [TORSADE DE POINTES], [BRADICARDIA] clínicamente significativa o [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO] o [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO], riesgo de [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO], como pacientes con [VOMITOS] o [DIARREA] persistentes, insuficiencia renal, [HIPOMAGNESEMIA] o [HIPOPOTASEMIA]. Se recomienda evaluar la relación beneficio-riesgo en estos pacientes y realizar antes y durante el tratamiento un electrocardiograma y una analítica con los niveles de electrolitos. Si existe un gran riesgo de aparición de arritmias graves, no deberá utilizarse la cisaprida (Véase Contraindicaciones).
– [EPILEPSIA]. Se han descrito casos de episodios convulsivos en pacientes con historial de epilepsia en tratamiento con cisaprida. Aunque no se ha demostrado una relación de causalidad, se recomienda utilizar la cisaprida con precaución.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de propilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener parahidroxibenzoato de metilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda tomar este medicamento al menos 15 minutos antes de las comidas.
– Este medicamento debe tomarse con agua o alguna bebida, excepto zumo de pomelo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– La cisaprida sólo puede utilizarse en hospital, y bajo estrecho control terapéutico por especialistas con experiencia en el tratamiento de las condiciones indicadas.
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad cardiaca antes y durante el tratamiento. Asimismo, se deberán determinar los niveles séricos de electrolitos.
– Antes de iniciar un tratamiento con cisaprida, se deberá evaluar el riesgo potencial de arritmias cardiacas, debido a que la cisaprida puede dar lugar a arritmias cardiacas graves e incluso mortales.

Interacciones

La cisaprida se metaboliza por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que todos los fármacos inhibidores de dicho isoenzima podrían aumentar sus niveles plasmáticos y dar lugar a toxicidad, caracterizada por arritmias cardiacas. Entre estos medicamentos destacan los inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol), antibióticos macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina), aprepitant, cimetidina o nefazodona.
De igual manera, sus efectos tóxicos podrían potenciarse por otros fármacos que prolonguen el intervalo QT o que pudiesen dar lugar a torsade de pointes. Entre estos medicamentos aparecen los antiarrítmicos Ia (disopiramida, hidroquinidina, procainamida y quinidina) y III (amiodarona y sotalol), halofantrina, ciertos antibióticos quinolónicos (moxifloxacino), antidepresivos tri y tetracíclicos (amitriptilina, maprotrilina), neurolépticos (droperidol, fenotiazinas, haloperidol, pimozida, sertindol), ziprasidona, trióxido arsénico y ciertos antihistamínicos (astemizol y terfenadina).
Se recomienda evitar ambos la administración conjunta con ambos tipos de fármacos.
Se han registrado, no obstante, interacciones con los siguientes fármacos:
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). Se han descrito casos de pacientes en los que la cisaprida ha dado lugar a un aumento de los efectos anticoagulantes. El efecto podría ser debido a una inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante, por bloqueo producido por la cisaprida del citocromo CYP3A4. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar y al terminar un tratamiento con cisaprida en estos pacientes, pudiendo ser necesario un reajuste posológico del anticoagulante.
– Ciclosporina. Se han descrito aumentos de las concentraciones plasmáticas y del AUC de la ciclosporina del 24% y 50% respectivamente, por lo que podrían aparecer efectos tóxicos. Podría ser debido a un aumento de la absorción de la ciclosporina por aumento de la velocidad de vaciado gástrico. Aunque no se han registrado efectos clínicos, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, pudiendo ser preciso un reajuste posológico en función de los niveles plasmáticos y la respuesta clínica del paciente.
– Diazepam. Se han descrito aumentos de las concentraciones plasmáticas y del AUC del diazepam, probablemente debidos a un aumento de la absorción del diazepam por la aceleración del vaciado gástrico. Estos aumentos sólo se observaron en las primeras 24 horas de la administración conjunta. Se sugiere controlar los posibles efectos aumentados del diazepam durante las primeras dosis.
– Nifedipino. Se han descrito aumentos de las concentraciones plasmáticas de nifedipino de hasta un 100% y del efecto hipotensor tras su administración conjunta con cisaprida. Podría deberse a un aumento de la absorción por la estimulación del vaciado gástrico y del tránsito gastrointestinal. Se recomienda controlar al paciente, pudiendo ser preciso un reajuste posológico del nifedipino.
– Simvastatina. Se han descrito aumentos del 14% en el AUC de la cisaprida, así como disminuciones del 28% y del 33% en las Cmax y AUC de la simvastatina. Se sugiere realizar un control sobre el paciente ante una posible reducción del efecto terapéutico de la simvastatina o la aparición de toxicidad por cisaprida.
– Zumo de pomelo. Se han descrito casos de aumentos del AUC, Cmax y Tmax de la cisaprida, con posible potenciación de su toxicidad por efecto del zumo de pomelo. Este zumo contiene flavonoides que actúan como inhibidores de las isoenzimas CYP1A2, CYP3A3 y CYP3A4 del citocromo P450. Aunque no se han dado efectos adversos, se sugiere evitar la ingesta de zumo de pomelo con la cisaprida.
– Alimentos. Se han descrito aumentos del 22% de los niveles plasmáticos de cisaprida cuando se administra conjuntamente con alimentos. El vino tinto produjo aún niveles plasmáticos mayores. El aumento de las concentraciones plasmáticas podría deberse a un aumento de la absorción digestiva. El vino tinto podría interferir con el metabolismo intestinal. Por consiguiente, y aunque las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere la administración del fármaco al menos 15 minutos antes de las comidas.

Análisis clínicos

– Transaminasas. Incremento de los valores en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios con animales utilizando dosis de 24-100 veces superiores a las humanas, no revelaron ninguna evidencia de teratogenicidad, pero sí efectos embriotóxicos y fetotóxicos, como disminución del peso al nacer y de la esperanza de vida de las crías. No se han realizado estudios adecuados en seres humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Efectos sobre la fertilidad: La cisaprida, a dosis de 160 mg/kg/24 horas (100 veces las dosis en humanos), ejerce efectos anticonceptivos y abortivos en ratas hembras. No han aparecido efectos sobre la fertilidad de los machos.

Lactancia

La cisaprida se excreta por leche en muy pequeña cantidad (5%). Debido a que se desconocen las posibles consecuencias para el niño, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento mientras dure la misma.

Niños

Aunque la cisaprida se ha utilizado en niños a partir de 2 meses de edad, con un el perfil de efectos adversos similar al de los adultos, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la misma en niños menores de 16 años. Debido al riesgo de reacciones adversas graves, no se aconseja utilizar la cisaprida en niños a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos.

Ancianos

La cisaprida suele ser bien tolerada en pacientes mayores de 65 años. Aunque suele haber un aumento de la semivida de eliminación, se utilizan normalmente dosis terapéuticas similares a las de los adultos, con un perfil de seguridad similar. A pesar de ello, se debe tener en cuenta que en estos pacientes es más frecuente la aparición de insuficiencias orgánicas, y patologías o tratamientos simultáneos que pudiesen interferir con la cisaprida. Se aconseja iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis de los adultos, y reajustarla según las necesidades y la tolerancia.

Efectos sobre la conducción

La cisaprida puede producir agitación, somnolencia, astenia o sedación, así como puede potenciar los efectos de fármacos sedantes, especialmente al principio del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Normalmente la cisaprida es bien tolerada, aunque en ocasiones puede aparecer diarrea intensa que obligue a suspender el tratamiento.
– Digestivas. Es frecuente la aparición de [DIARREA] (14%), [DOLOR ABDOMINAL] (10%) y [NAUSEAS], debido a sus propios efectos farmacológicos. En menor medida pueden aparecer [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA], [DISPEPSIA] o [BORBORIGMOS]. Estos efectos son pasajeros y se dan sobre todo al principio del tratamiento.
– Hepáticas. Aunque no se han descrito efectos hepatotóxicos para la cisaprida, se han descrito en raras ocasiones [HEPATITIS] y [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Cardiovasculares. Se han descrito numerosos casos de [ARRITMIA CARDIACA] grave, como [TAQUICARDIA VENTRICULAR], [FIBRILACION VENTRICULAR], [TORSADE DE POINTES] o [SINDROME DE QT LARGO]. Algunas de estas reacciones han sido fatales. Estas reacciones sucedieron en el 85% de los casos en pacientes con factores predisponentes de arritmias cardiacas o en tratamiento con fármacos inhibidores del CYP3A4 (Véase Interacciones, Contraindicaciones y Precauciones). Más raramente se han descrito [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA] e [HIPERTENSION ARTERIAL] por los efectos serotoninérgicos de la cisaprida.
– Neurológicas/psicológicas. Es muy frecuente (19%) la aparición de [CEFALEA]. También es frecuente (1-10%) la presencia de [INSOMNIO], [ANSIEDAD], [NERVIOSISMO], [DEPRESION] y [VERTIGO]. Es mucho más rara (<1%) la aparición de [SOMNOLENCIA] y [TEMBLOR]. En muy raras ocasiones se han descrito [CONVULSIONES], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [PARESTESIA], [CONFUSION], [ALUCINACIONES] e [TENDENCIAS SUICIDAS].
– Respiratorias. Ocurren en el 0.3% de los pacientes. La más frecuente es la [RINITIS] (7.3%), que obliga a suspender el tratamiento en el 0.1% de los casos. También es común la presencia de [SINUSITIS] (4%), [RESFRIADO COMUN] (3%), [TOS] (1.5%) y [FARINGITIS]. En muy raras ocasiones puede aparecer [ESPASMO BRONQUIAL].
– Genitourinarias. Se han descrito casos de [INFECCIONES GENITOURINARIAS] y [VAGINITIS] (1%). También se han descrito casos de aumento de la frecuencia urinaria.
– Hematológicas. Se han descrito en raras ocasiones casos de [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [ANEMIA APLASICA], [GRANULOCITOPENIA] y [PANCITOPENIA].
– Endocrinas. Se han descrito casos puntuales (<0.01%) de [HIPERPROLACTINEMIA], que podría cursar con [AMENORREA] reversible, [GALACTORREA] y [GINECOMASTIA], a pesar de que la cisaprida carece de efectos dopaminérgicos.
– Metabólicas. Se han descrito casos de [DESHIDRATACION].
– Oculares. Es común la aparición de [TRASTORNOS DE LA VISION] (1.4%), que muy raramente hacen suspender el tratamiento.
– Alérgicas/dermatológicas. En ocasiones (1-2%) pueden aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursan con [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [PRURITO]. En los cuadros más graves también aparece [ANGIOEDEMA] y [URTICARIA].
– Generales. [FIEBRE] (2%).

Sobredosis

Síntomas: Los síntomas que más frecuentemente se manifiestan tras la sobredosificación son espasmos abdominales y diarrea. Pueden producirse casos de prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular grave, incluyendo torsade de pointes.
Tratamiento: Se deberá suspender inmediatamente la administración de la cisaprida. Se recomienda realizar un lavado de estómago con administración de carbón activo. El tratamiento del paciente será sintomático, corrigiendo los posibles factores que puedan predisponer a la prolongación del intervalo QT, tales como desequilibrios electrolíticos, especialmente hipokalemia o hipomagnesemia, y bradicardia. Se recomienda de igual forma controlar la función cardiaca del paciente mediante electrocardiograma.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, cisaprida (Prepulsid, Janssen-Cilag, 2002).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre, 2004.