Acción y mecanismo

Antineoplásico del grupo de los complejos de Platino (II). Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante de la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

Farmacocinética

Vía iv. Tras la administración en bolo o infusión de 2 a 7 h de 50-100 mg/m2, la semivida plasmática es de 30 minutos. Los ratios plasmáticos de cisplatino a platino total y libre oscilan de 0.5 a 1.1 tras una dosis de 100 mg/m2. El cisplatino no se une a proteínas plasmáticas, sin embargo, el platino del cisplatino se encuentra estrechamente unido a proteínas palsmáticas. Estos complejos se eliminan lentamente durante 5 días o más. Se distribuye predominantemente en hígado, próstata y riñon, y algo menos en vejiga, músculo, testículos, páncreas y bazo. El platino permanece en tejidos hasta 180 días después de la última administración. Con excepción de los tumores intracraneales, las concentraciones de platino en los tumores son generalmente algo menores que las concentraciones en el órgano donde está localizado el tumor. Por encima de un rango de dosis, aproximadamente del 10 al 40% del platino se excreta con la orina en 24 h. El aclaramiento renal de cisplatino y platino libre es superior al de creatinina. El aclaramiento renal del platino no es lineal y depende de la dosis, del flujo de orina y de la secreción y reabsorción tubular. No hay correlación entre el aclaramiento renal de cisplatino o platino con el aclaramiento de creatinina. Hay riesgo de acumulación de platino libre en plasma cuando el cisplatino se administra diariamente, pero no cuando se administra intermitentemente.

Indicaciones

– [CANCER DE TESTICULO] metastásico: en terapia combinada (frecuentemente asociado a bleomicina y vinblastina), en pacientes con tumores testiculares metastásicos ya sometidos a cirugía y/o radioterapia.
– [CANCER DE OVARIO] metastásico: en terapia combinada, en pacientes con tumores de ovario metastásicos ya sometidas a cirugía y/o radioterapia. Como monoterapia está indicado como terapia secundaria en pacientes con tumores ováricos metastásicos refractarios a la quimioterapia estándar y que no han recibido previamente cisplatino.
– [CANCER DE VEJIGA] avanzado: en monoterapia en el caso de pacientes con cáncer de células transicionales de vejiga, que no es posible controlar con tratamientos locales tales como cirugía y/o radioterapia.
– [CANCER DE CELULAS ESCAMOSAS] de cabeza y cuello: en terapia combinada, además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas.
– [CANCER DE PULMON] (microcítico y no microcítico): en terapia combinada o además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas. Una terapia de combinación establecida para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico avanzado es la de cisplatino con paclitaxel.

Posología

Vía iv (infusión iv):.
-Tumores testiculares: terapia de inducción a la remisión: cisplatino 20 mg/m2/día durante 5 días (días 1-5), cada tres semanas en 3 ciclos; vinblastina, sulfato 0,15-0,2 mg/kg, dos veces por semana (días 1 y 2) cada 3 semanas durante cuatro ciclos (un total de 8 dosis); bleomicina sulfato 30 ui/semana (día 2 de cada semana), en dosis consecutivas. Terapia de mantenimiento: vinblastina sulfato 0,3 mg/kg, cada cuatro semanas durante 2 años.
-Carcinoma de ovario: En monoterapia, 100 mg/m2 cada 4 semanas.
En combinación se utilizará una dosis de cisplatino 75-100 mg/m2 una vez cada 3-4 semanas durante un mínimo de 4 ciclos.
-Carcinoma de vejiga: 50-70 mg/m2, una vez cada 3-4 semanas, en función de la cuantía de exposición previa a radioterapia y/o quimioterapia. En pacientes tratados con anterioridad intensamente, dosis inicial de 50 mg/m2 cada 4 semanas.
-Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: en terapia combinada, la dosis de cisplatino es de 60-100 mg/m2, una vez cada 3 semanas.
-Cancer de pulmón (microcítico y no microcítico): en terapia combinada, 60-100 mg/m2 una vez cada 3-4 semanas. Una combinación eficaz para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico avanzado incluye paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 h seguido de 80 mg/m2 de cisplatino con un intervalo de 3 semanas entre ciclo.
– Normas para la correcta administración: No utilizar agujas o material que contenga partículas de aluminio que puedan entrar en contacto con el medicamento. La solución intravenosa debe contener ClNa 0,3% como mínimo. Debe ser disuelto en solución salina 0,9% o solución salina fisiológica 1/2 ó 1/3 N con dextrosa 5%.
Insuficiencia renal: la insuficiencia renal es dosis-dependiente y acumulativa. Una excreción urinaria de 100 ml/h o superior tiende a disminuir al mínimo la nefrotoxicidad por cisplatino; para ello es preciso prehidratar con 2 litros de una solución iv apropiada, e hidratación similar después de cisplatino (recomendable 2500 ml/m2/24 h). Si la hidratación no es capaz de inducir o mantener una excreción urinaria adecuada, se aconseja admnistrar un diurético osmótico (manitol).
Se ha administrado dosis de 60 mg/m2 sin peligro sobre 1-2 h; dosis superiores a 60 mg/m2 se administrarán sobre 6-8 h o el tiempo adecuado con líquido suficiente como para mantener una excreción urinaria adecuada durante y después de la administración.
La administración de cisplatino se asocia con alteraciones electrolíticas, incluso hipomagnesemia sintomática por lo que se recomienda controlar los elementos séricos, antes, durante y después de los ciclos de tratamiento. No se darán nuevos ciclos hasta que la creatinina sérica sea < 1,5 mg/100 ml y el BUN < 25 mg/100 ml, las plaquetas > 100000/mm3, leucocitos > 4000/mm3 y las pruebas audiométricas dentro de los límites normales.

Contraindicaciones

– Alergia al cisplatino o a compuestos que contengan platino.
– [TRASTORNOS DE LA AUDICION].
– [INSUFICIENCIA RENAL] previa, a menos que, a juicio del médico los beneficios superen los posibles riesgos.

Precauciones

– Nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad: pueden resultar graves con dosis acumulativas. No debe repetirse un nuevo ciclo hasta que los niveles de creatinina sérica esté por debajo de 130 micromol/l o la uremia sea inferior a 9 mmol/l. Para reducir la nefrotoxicidad se administrará cada 6-8 h, con hidratación adecuada, antes y durante las 24 horas posteriores a la administración del cisplatino. Hidratación antes del tratamiento: 2 l de glucosa 5% (iv) en 1/2 a 1/3 de ClNa 0.9% en infusión durante 2-4 h. La solución de cislatino puede añadirse a 1 l de ClNa 0.9% para administrarse durante el tiempo deseado.
Se han descrito neuropatías graves y pérdidad de la función motora con dosis superiores a las recomendadas. Pueden ser irreversibles y se menifiestan como parestesias con distribución en “guante-calcetin”, arreflexia, y pérdidad de sensibilidad.
La ototoxididad puede ser significativamente más acusada en niños (tinnitus y/o pérdida de las frecuencias auditivas más elevadas y, ocasionalmente, sordera. Realizar pruebas audiométricas antes y durante el tratamiento.
– Hipersensibilidad: se han comunicado reacciones anfilácticas como edema facial, broncoconstricción, taquicardia e hipotensión. Estas reacciones aparecieron a los pocos minutos de la administración, en pacientes previamente expuestos.
– [DEPRESION MEDULAR]: La toxicidad hematológica es dosis-dependiente y acumulativa, suele ser más frecuente entre los días 18 y 23, con recuperación en la mayoría de los casos después de 39 días. Hay leucopenia y trombocitopenia pronunciada con dosis superiores a 50 mg/m2. No repetir el ciclo hasta que las plaquetas estén por encima de 100000/mm3 y los leucocitos superen 4000/mm3.
– [ANEMIA]: hay riesgo de anemia después de varios ciclos. Se ha notificado anemia hemolítica. Ciclos posteriores en pacientes sensibilizados pueden causar un aumento de la hemolisis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se han notificado elevaciones de AST y fosfatasa alcalina con signo de toxicidad hepática. Se aconseja controlar la función hepática.
– Actividades especiales: no conducir después de la administración del fármaco.

Advertencias/consejos

– Hidratación: Tomar abundante cantidad de líquido durante el tratamiento, junto con hidratación intensiva por vía i.v. con solución salina (cloruro sódico al 0,9%).
– Monitorización: Antes de cada ciclo deberán determinarse los valores siguientes: Creatinina sérica, GFR, BUN, aclaramiento de creatinina, electrolitos para detectar hipomagnesemia o hipocalcemia, función auditiva, hematíes, leucocitos, plaquetas, función hepática y estado neurológico. Observar posible aparición de reacciones anafilácticas.

Interacciones

– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valpróico): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles de antiepiléptico, con posible pérdida de su eficacia, por disminución de su absorción digestiva.
– Bleomicina: hay estudios en los que se ha registrado una potenciación de la toxicidad de bleomicina por disminución del aclaramiento renal.
– Ciprofloxacino: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles de antibiótico, con posible pérdida de su actividad, por disminución de su absorción digestiva.
– Fluorouracilo: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad.
– Furosemida: aunque en ocasiones se ha empleado la furosemida para prevenir la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, existe riesgo de potenciar la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. Se recomienda reservar la diuresis forzada con furosemida para pacientes que reciban dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m2 y cuya secreción de orina sea inferior a 1000 ml/24 horas.
– Ifosfamida, metotrexato: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad.
– Fármacos nefrotóxicos (AINE, aminoglucósidos, anfotericina B, cefalotina, diuréticos del asa, tacrolimus o vancomicina): es aconsejable extremar las precauciones al administrar cisplatino conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos. Se recomienda controlar la funcionalidad renal, especialmente la concentración plasmática de creatinina.
– Paclitaxel: marcada mielosupresión y reducción del 20% en el aclaramiento de paclitaxel, cuando se administra después de cisplatino. No se observa interacción cuando paclitaxel se administra antes que cisplatino.
– Topotecan: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad con aparición de mielosupresión.
– No administrar simultáneamente con quimioterapia inmunodepresora o después de radioterapia.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre ratas y ratones han registrado efectos embriotóxicos en las primeras y efectos embriotóxicos y teratógenos en las segundas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el cisplatino puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. En un estudio con cinco casos de embarazadas, un niño desarrolló neutropenia con leucopenia profunda, lo cual se resolvió después de 10 días y a las 12 semanas de edad, el desarrollo del niño era normal, excepto por perdida de audición moderada bilateral. El uso de cisplatino en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces.
Mujeres en edad fértil. Se recomiendala utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el cisplatino es excretado con la leche materna, no obstante, los limitados estudios hasta la fecha sugieren que la distribución en leche materna no acontece. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de cisplatino en niños no han sido establecidas. No obstante, se ha utilizado con resultados alentadores en casos aislados de niños con sarcoma osteogénico, neuroblastoma y tumores cerebrales recurrentes, sin embargo, se necesita evaluación adicional. Algunos efectos adversos (p. ej, ototoxicidad) parecen ser más severos en niños. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de cisplatino son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil de seguridad de este fármaco es similar al de carboplatino, pero la frecuencia de [NEFROTOXICIDAD] es algo mayor. Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis superiores a 50 mg/m2. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: ocasionalmente (1-9%): [ANAFILAXIA] a los pocos minutos de la administración i.v., habitualmente después de 5 dosis. Raramente (<1%): [ALOPECIA].
-Cardiovasculares: raramente (<1%): [BRADICARDIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPOTENSION ORTOSTATICA].
-Digestivas: frecuentemente: [NAUSEAS] y [VOMITOS] (10-25%) que requieren a veces interrumpir el tratamiento o incorporar terapia antiemética; [ANOREXIA]. Raramente (<1%): [DIARREA].
-Genitourinarias: muy frecuentemente (>25%): la toxicidad renal (28-36% con dosis única de 50 mg/m2) es un factor limitante de la dosis, con incremento de los valores de creatinina sérica e incremento de los valores de nitrógeno uréico en sangre, por daño tubular renal. Aparece durante la 2ª semana de tratamiento, o a lo pocos días con dosis altas. La [INSUFICIENCIA RENAL] normalmente es moderada y reversible con dosis usuales, pero con dosis altas o repetidas se puede incrementar la severidad y duración de la reacción, y puede llegar a producir insuficiencia renal irreversible.
-Hepatobiliares: raramente (<1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] leves y transitorios.
-Metabólicas: ocasionalmente (1-9%): [HIPERURICEMIA] (a los 3-5 días, con dosis superiores a 50 mg/m2); [HIPOMAGNESEMIA], [HIPOCALCEMIA], [HIPOPOTASEMIA], [HIPOFOSFATEMIA], [HIPONATREMIA]. Excepcionalmente (<0,1%): [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH].
-Neurológicas: ocasionalmente (1-9%): [NEUROPATIA PERIFERICA], [PTOSIS], [MIASTENIA]. Raramente (<1%): [CONVULSIONES], [DISFASIA].
-Oculares: raramente (<1%): [NEURITIS OPTICA] (principalmente retrobulbar), [CEGUERA] cerebral.
-Otorrinolaringológicas: ocasionalmente (1-9%): [TINNITUS] con o sin sordera. Raramente (<1%): [ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO].
-Sanguíneas: muy frecuentemente: [APLASIA MEDULAR] (25-30%) con [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] y [ANEMIA] (con hemoglobina 2g/dl).