Acción y mecanismo

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.

Farmacocinética

– Absorción: Oral, im, rectal: Su biodisponibilidad es del 99% oral y microenemas y es errática por via im. Tmax = 30-90 min, oral; 90 min, im; 30 min, microenemas; 60-120 min, supositorios. El comienzo de la acción de los microenemas se produce a los 5-10 minutos.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%. El diazepam y sus metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta y su concentración en la leche materna es aproximadamente una décima parte de la del plasma materno. El volumen de distribución alcanza 0,8-1,0 l/Kg en estado de equilibrio.
– Metabolismo: Es ampliamente metabolizado en el hígado, dando lugar entre otros metabolitos activos a: desmetildiazepam, oxazepam y temazepam.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina en forma metabolizada y un 1% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 43 h (hsata 100 h para el N-desmetildiazepam), en insuficiencia renal aumenta a 48 h. la semivida de eliminación está aumentada en ancianos, neonatos y pacientes con enfermedad hepática. El aclaramiento del diazepam es de 20-30 ml/min.

Indicaciones

– [CONVULSIONES FEBRILES] en niños mayores de 1 año (aproximadamente 10 kg).
– [CONVULSIONES], [STATUS EPILEPTICO] (aunque se prefiere la vía iv, la forma rectal se ha mostrado especialmente útil en pacientes no hospitalizados).
– [ANSIEDAD], [ANGUSTIA] o tensión en los que se precise una acción rápida y la vía parenteral sea indeseable o impracticable.
– [SEDACION PARA TECNICAS DIAGNOSTICAS Y QUIRURGICAS].

Posología

Vía rectal:
– Niños mayores de 1 año: 0,2-0,5 mg/Kg/día. Debe iniciarse el tratamiento con la dosis más baja e incrementarse según se requiera. No se recomienda utilizar en niños menores de 10 Kg (aproximadamente 1 año) a no ser que el balance beneficio/riesgo así lo aconseje.
– Niños de peso comprendido entre 10-15 Kg (aproximadamente de 1 a 3 años): 5 mg. Mayores de 16 Kg: (aproximadamente 3 años): 10 mg.
– Adultos: 10 mg.
– Ancianos y pacientes debilitados: 5 mg.
– Insuficiencia renal y hepática: 5 mg. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el uso de este medicamento está contraindicado.
– Si fuera necesario, se administrará una nueva dosis entre 4-12 horas después de la administración de la primera.
Cuando se utiliza en el tratamiento de las convulsiones y no se observa el efecto clínico deseado después de la primera dosis, se recomienda adoptar otras medidas terapéuticas.
– Normas para la correcta administración:
– Para abrir, girar cuidadosamente la lengüeta 2 ó 3 veces, sin tirar de ella, hasta separación de la misma.
– Colocar al paciente boca abajo o tendido de lado con un cojín bajo la cadera. En el caso de niños pequeños se pueden colocar encima de las rodillas de la persona que va a administrar el microenema.
– Insertar la cánula en el ano. En niños menores de 3 años insertar solamente hasta la primera marca de la cánula.
– Mantener siempre el microenema inclinado y con la cánula hacia abajo durante la administración.
– Mantener el microenema en esta posición. No presionarlo hasta que esté bien insertado.
– Cuando el microenema se halle insertado, vaciarlo mediante presión de los dedos índice y pulgar.
– Retirar la cánula manteniendo presionado el microenema. Mantener las nalgas del paciente apretadas durante unos momentos para evitar una posible pérdida de líquido.
– La pequeña cantidad de líquido que queda en el microenema no afecta a la dosis correcta.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– Insuficiencia hepática: severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener benzoato sódico como excipiente, puede irritar ligeramente los ojos, la piel y las mucosas.

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o [ENCEFALOPATIA]. Los pacientes con hepática leve o moderada, pueden responder a dosis menores.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física, más frecuente en drogodependientes. .
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se aconseja comenzar con dosis más bajas.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: después de un uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia.
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, más acentuados. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que es recomendable disminuir la dosis de forma gradual. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
-[PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

Advertencias/consejos

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones).
Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

Interacciones

El diazepam es metabolizado ampliamente en el hígado dando lugar a metabolitos activos como: desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. Por tanto, aquellos fármacos capaces de inhibir su metabolismo hepático, pueden aumentar los niveles plasmáticos de diazepam, pudiendo potenciar su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:
– Anticonceptivos orales (estrógenos), betabloqueantes (metoprolol, propranolol), cimetidina, disulfiramo, fluoxetina, fluvoxamina, omeprazol, valproico.
Además existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con deterioro de la alerta mental.
– Antituberculosos (isoniazida, rifampicina): hay estudios en los que se ha registrado variación de los niveles plasmáticos de diazepam, por inhibición e inducción de su metabolismo hepático respectivamente.
– Buspirona: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición de dolor de cabeza, vértigo y nauseas. No se ha establecido el mecanismo.
– Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento y disminución de la semivida plasmática de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Ciprofloxacina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de diazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición de delirio, fiebre o colapso. No se ha establecido el mecanismo.
– Digoxina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del digitálico, con posible potenciación de su toxicidad, por posible incremento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Disulfiramo: hay estudios que relacionan al disulfiram con una potenciación de los efectos de diazepam, posiblemente por inhibición de su metabolismo por N-desmetilación. Puede aparecer un aumento de la incidencia de somnolencia. Vigilar al paciente. Alprazolam, oxazepam, lorazepam parece que no presentan esta interacción.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su toxicidad.
– Fentanilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con depresión respiratoria e hipotensión.
– Heparina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la fracción de diazepam libre, con posible potenciación de su efecto, por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Levodopa: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Teofilina, aminofilina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado un aumento del aclaramiento de diazepam, por posible inducción de su metabolismo hepático causado por los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajueste de la poslogía en fumadores.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de colesterol, estradiol, fenitoína, prolactina y testosterona. Reducción (biológica) de tiroxina.
– Orina: aumento (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-indol-acético. Reducción (interferencia analítica) de glucosa.

Embarazo

Categoría D de la FDA. El diazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Los defectos observados con diazepam en particular incluyen labio leporino, fisura palatal, cardiopatías, estenosis pilórica, anomalías en las extremidades, no obstante, estudios modernos no han confirmado estas observaciones. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Con el uso de diazepam durante el parto se ha registrado un aumento en la tasa cardíaca fetal; grandes dosis de diazepam justo antes del parto han dado lugar a casos aislados de hipoactividad, hipotonía, hipotermia, apnea, problemas en la alimentación, alteraciones en la respuesta metabólica al estrés por frío, hiperbilirrubinemia y kerníctero en neonatos. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

El diazepam y su metabolito, desmetildiazepam, se excretan con la leche materna (proporción leche plasma, 0,2-2,7). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). El uso crónico de diazepam en madres lactantes ha producido letargia y pérdida de peso en recién nacidos. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. Se recomienda especial control clínico.
Formas orales: Uso no recomendado en niños menores de 6 meses.
Formas parenterales: Uso no recomendado en neonatos menores de 30 días.
Formas rectales: Uso aceptado en niños como anticonvulsivo.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] residual al día siguiente, [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementa con la dosis), puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso.
– Musculo-esqueléticas: (1-10%): [MIASTENIA].
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA], empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [MIASTENIA]. También se ha observado [HIPOTERMIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], . [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [ANOREXIA].

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o como tratamiento de la epilepsia, se debe tener especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que puede aumentar el riesgo de convulsiones.

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.