Acción y mecanismo

Antibiótico beta-lactámico, del grupo de los carbapenémicos, con acción bactericida. Inhibe la síntesis y reparación de la pared bacteriana.
El imipenem presenta un espectro antibacteriano extraordinariamente amplio. Actua preferentemente sobre bacterias Gram-negativas aerobias, pero también ejerce una acción importante sobre un gran número de bacterias, aerobias y anaerobias, Gram-positivas y Gram-negativas, productoras o no de beta-lactamasas. El efecto más débil del imipenem es sobre los bacilos Gram-positivos. Su resistencia a la degradación por beta-lactamasas bacterianas le confiere actividad frente a un alto porcentaje de organismos que son resistentes a otros antibióticos beta-lactámicos.
La cilastatina es un inhibidor de la deshidropeptidasa I, previniendo la inactivación del imipenem en el riñón.
– Imipenem ha mostrado actividad in Vitro y en infecciones en clínica producidas por los siguientes microorganismos:
* Aeróbicos Gram-positivo: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilasas), Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de penicilasas), Streptococcus agalactiae (grupo Streptococco B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
* Aeróbicos Gram-negativo: Acinetobacter spp., Citrobacter spp. Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., incluyendo S. Marcescens.
* Anaeróbicos Gram-positivo: Bifidobacterium spp. Clostridium spp. Eubacterium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.
* Anaeróbicos Gram-negativo: Bacteroides spp., incluyendo B. Fragilis, Fusobacterium spp.
Imipenem muestra in Vitro (CIMs) de 4 mcg/ml o menos frente al menos el 90% de cepas de los siguientes microorganismos. No obstante, la seguridad y eficacia en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no han sido demostradas en ensayos clínicos:
* Aeróbicos Gram-positivo: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, streptococcos grpos C y G, streptococcos grupo Viridans.
* Aeróbicos Gram-negativo: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp. Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Pasteurella spp, Providencia stuartii.
* Anaeróbicos Gram-negativo: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.
Es inactivo in vitro contra:
* Enterococcus faecium, Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia y algunas cepas de P. cepacia.
Las pruebas in vitro muestran una actividad sinérgica de imipenem y aminoglucósidos frente a algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa.
Las CIM obtenidas deben ser interpretadas de acuerdo a los siguientes criterios:
– Interpretación de CIM (mcg/ml): < ó = 4: Susceptible. 8: Intermedio. > ó = 16: Resistente.

Farmacocinética

– Absorción: Tiene una buena biodisponibilidad im (75% respecto a la vía iv), alcanzando el nivel máximo plasmático al cabo de 1 a 2 h. La administración iv (en 20 min. )produjo Cmáx de imipenem de 12-20 mcg/ml (con 250 mg), de 21- 58 (promedio, 39) mcg/ml (con 500 mg), y de 41 a 83 (promedio, 66) mcg/ml (con 1 g). Con esas dosis, las concentraciones plasmáticas de imipenem disminuyeron hasta menos de 1mcg/ml en cuatro a seis horas.
– Distribución: Es moderadamente distribuida por el organismo, alcanzando las concentraciones más elevadas en los tractos respiratorio, genitourinario y digestivo, así como en articulaciones y huesos. Difunde mínimamente a través de la barrea meníngea, en ausencia de inflamación; difunde ampliamente a través de la placenta y es excretado con la leche materna en cantidades apreciables. Se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: Imipenem es metabolizado en el riñón por la dehidropeptidasa I, proceso que es inhibido por la cilastina, reduciendo, por tanto, el metabolismo de imipenem.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina, aunque un 30% del imipenem es metabolizado en el riñón. Aproximadamente el 70% del antibiótico administrado fue recuperado intacto de la orina en el transcurso de diez horas, y no se detectó ninguna excreción urinaria adicional. Su semivida de eliminación es de 1 hora (3.8 horas en pacientes con insuficiencia renal grave). La semivida de eliminación vía im es de 2-3 h (debido a la absorción prolongada por esta vía). La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 80-90% del imipenem y un 40-60% de la cilastatina.

Indicaciones

– [INFECCION INTRAABDOMINAL]
– [INFECCIONES RESPIRATORIAS] de vías inferiores.
– Infecciones ginecológicas.
– [INFECCIONES GENITOURINARIAS], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].
– [INFECCION OSEA], [INFECCIONES ARTICULARES].
– [INFECCION DE PIEL] e [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS].
– [BACTERIEMIA].
– [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– Infecciones polimicrobianas y mixtas por aerobios y anaerobios: el patógeno anaerobio más frecuente en este tipo de infecciones es Bacteroides fragilis que suele ser resistente a aminoglucósidos. Esta indicación se debe a su espectro excepcionalmente amplio frente a bacterias aerobias y anaerobias, gram-positivas y gram-negativas, resistentes a cefalosporinas, aminoglucósidos y/o penicilinas. Por todo ello también está indicado en casos en los que se requiera terapia inicial previa a la identificación de microorganismos causales.
Imipenem/cilastatina NO está indicado en el tratamiento de la MENINGITIS.

Posología

Dosis expresadas en imipenem:
Vía iv:
– Adultos: Infecciones por microorganismos muy sensibles: Infecciones leves, 250 mg/6 h. Infecciones moderadas, 500 mg/8 h ó 1 g/12 h. Infecciones severas por gérmenes muy sensibles, 500 mg/6 h. Infecciones severas y/o críticas por gérmenes menos sensibles (algunas cepas de Ps. aureuginosa), 1 g/6-8 h. Dosis máxima recomendada, 50 mg/kg/día ó 4 g/día. Las dosis están calculadas para pacientes de 70 kg, por lo que deberán modificarse proporcionalmente en pacientes de menos de 70 kg. Dosis máxima diaria 50 mg/kg/día o 4 g/día, aunque en pacientes con fibrosis quística y función renal normal se han adminisrado hasta 90 mg/kg/día en varias dosis, sin exceder los 4 g diarios.
– Insuficiencia renal: ClCr 70-41 ml/min, en infecciones leves, 250 mg/8 h, en infecciones moderadas, 250 mg/6 h ó 500 mg/8 h, en infecciones severas por gérmenes muy sensibles, 500 mg/8 h y en infecciones críticas, 500 mg/6 h ó 750 mg/8 h; ClCr 40-21 ml/min, en infecciones leves, 250 mg/12 h, en infecciones moderadas, 250 mg/8-6 h, en infecciones severas por gérmenes muy sensibles, 250 mg/6 h y en infecciones críticas, 500 mg/8-6 h; ClCr 20-6 ml/min, en infecciones leves moderadas y severas por gérmenes muy sensibles, 250 mg/12 h y en infecciones críticas, 500 mg/12 h (esta dosis puede aumentar el riesgo de convulsiones); ClCr =< 5 ml/min, administrar el medicamento en las dosis recomendadas en ClCr de 20-6 ml/min, sólamente si se somete a diálisis en las 48 h siguientes. Administrar al terminar la sesión de hemodiálisis y posteriormente, a intervalos de 12 h. Se recomienda vigilancia especial a pacientes en hemodiálisis, en particular a los que padecen trastorno del SNC (utilizar imipenem/cilastatina si el beneficio supera el riesgo potencial de convulsiones). No se recomienda el uso en diálisis peritoneal a falta de datos. Todas las dosis anteriores están calculadas para pacientes de 70 kg, por lo que se deberán reducir proporcionalmente en pacientes de menos de 70 kg.
– Niños de 3 meses o mayores: 15 mg/kg/6 h. Dosis máxima, 2 g/día. En niños de más de 40 kg, utilizar la dosis de adultos proporcional. Se puede usar en niños con septicemia, siempre y cuando no se sospeche meningitis.
– Normas para la correcta administración: Es preferible la vía iv en septicemia, endocarditis bacteriana u otras infecciones severas o que ponen en peligro la vida, incluyendo las infecciones de las vías respiratorias inferiores por Ps. aeruginosa y en los casos de deterioro fisiológico considerable y en estado de shock. Administrar por goteo iv cada dosis de 500 mg en 20-30 min, y cada dosis mayor de 500 mg en 40-60 min (si se presentan náuseas disminuir la velocidad). Añadir 50 ml o 100 ml de diluyente al polvo estéril de 250 mg o 500 mg de imipenem/cilastatina respectivamente. Agitar durante 2 min. La presentación de 500 mg monovial está dotado de una aguja de transferencia que permite la reconstitución directa del producto en la bolsa de infusión de 100 ml. Imipenem/cilastatina es químicamente incompatible con lactato, por lo que no se recomiendan diluyentes que lo contengan. Sin embargo, sí se puede administrar a través de un sistema iv mediante el cual se esté administrando una solución de lactato. No debe ser mezclado ni añadido físicamente a otros antibióticos. Las soluciónes para infusión recomendadas son: ClNa isotónico, dextrosa en agua 5%, dextrosa en agua 10%, dextrosa 5% + ClNa (0,9%, 0,45%, 0,225% ó 0,15%), manitol 5% y 10%. La solución reconstituida es estable 4 h a 25ºC y 24 h a 4ºC (refrigeración).
Vía im:.
– Adultos: dosis usual, 500-750 mg/12 h. Uretritis o cervicitis gonocócica, dosis única de 500 mg.
– Insuficiencia renal: ClCr > 20 ml/min, no son necesarios ajustes posológicos; ClCr < 20 ml/min, no se aconseja su uso por falta de estudios.
– Normas para la correcta administración: No administrar más de 1,5 g diarios por vía im, recurriendo a la vía iv en caso de requerir dosis mayores. Administrar por vía im profunda en músculo voluminoso. Añadir al polvo estéril (500 mg de imipenem/cilastatina) 2 ml de clorhidrato de lidocaína al 1% (sin epinefrina) en solución salina. Una vez preparada, la suspension es de un color blanco a canela claro. Administrar la suspensión antes de 1 hora. No administrar la suspensión im por vía iv.

Contraindicaciones

– Alergia al imipenem o a la lidocaína (sólo formas im).
– Su seguridad y eficacia no ha sido demostrada en meningitis (formas iv).
– Los pacientes con historial de hipersensibilidad a los carbapenemicos, penicilinas u otros antibióticos ß-lactámicos también pueden ser hipersensibles a este antibiótico. Uso contraindicado en pacientes con historial de reacciones anafilácicas a beta-lactámicos.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [ALERGIA A ANTIBIOTICOS B-LACTAMICOS], [ALERGIA A CEFALOSPORINAS], [ALERGIA A PENICILINAS]: Aunque la alergia a beta-lactámicos no presupone la existencia de alergia a este antibiótico carbapenémico, debería determinarse si el paciente ha experimentado con anterioridad reacciones alérgicas inmediatas, moderadas o graves (reacción anafiláctica), tras la administración de una penicilina o cefalosporina, en cuyo caso, sería recomendable evitar el uso de este carbapenémico. Estas reacciones de hipersensibilidad son más susceptibles de ocurrir en pacientes con historial previa de reacciones de sensibilidad a múltiples alergenos. En los pacientes en los que se desarrollen reacciones alérgicas, se debe interrumpir inmediatamente la administración del fármaco e instaurarse un tratamiento sintomático apropiado.
– [EPILEPSIA], [CONVULSIONES]: Se han observado actividad miclónica, estados confusionales y convulsiones con este medicamento cuando las dosis iv fueron excedidas, generalmente los pacientes tenían daño cerebral, epilepsia, historial de convulsiones, meningitis bacteriana o insuficiencia renal. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes, ajustando estrictamente la dosis. Si aparecen síntomas de convulsiones o alteración cerebral, puede ser necesario instaurar una terapia con anticonvulsivantes, reducir la dosis o suspender el tratamiento. Si estas alteraciones ocurren tras la administración vía im, suspender el tratamiento.
– [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA]: Se han observado casos de colitis pseudomembranosa prácticamente con todos los antibióticos de amplio espectro, incluido con este carbapenémico; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea asociada con el uso de antibióticos. Una diarrea grave y sostenida puede hacer sospechar la existencia de una colitis pseudomembranosa relacionada con el antibiótico, con riesgo para la vida. Debe retirarse inmediatamente el antibiótico e instaurarse un tratamiento apropiado. Los antiperistálticos están contraindicados.
Los antibióticos de amplio especto se deben administrar con precaución a pacientes con historial de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis: [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN].
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Los pacientes con un aclaramiento de creatinina menor o igual a 5 ml/min/1,73 m2 no deberían de recibir este medicamento a menos que se instituya hemodiálisis dentro de 48 horas. Para los pacientes en hemodiálisis, se recomienda únicamente cuando el beneficio sobrepase el riesgo potencial de las convulsiones.

Interacciones

– Haloperidol. La administración conjunta de imipenem con haloperidol podría dar lugar a una reducción transitoria y reversible de la presión arterial, que normalmente no necesita tratamiento.
– Fármacos neurotóxicos. La administración conjunta de imipenem junto con fármacos neurotóxicos (ciclosporina, ganciclovir, teofilina) podría favorecer la aparición de convulsiones.

Análisis clínicos

Cambios en las pruebas de laboratorio observadas durante los ensayos clínicos o después de su comercialización, sin considerar la relación con el medicamento
– Incrementos de ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasa alcalina, bilirrubina y LDH, incremento de BUN y de creatinina sérica.
– Incremento de eosinófilos, test de Coombs positivo, incremento de plaquetas, disminución de la hemoglobina, hematocrito, agranulocitosis, incremento de linfocitos, incremento de basófilos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis hasta 33 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos en el feto, aunque sí hubo ligera disminución del peso fetal. Este fármaco atraviesa la placenta humana en un 30%. No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Este fármaco se excreta en pequeñas cantidades con la leche materna. Es poco probable que llegue a producir alteraciones en el lactante, no obstante, existe el riesgo potencial de modificación de la flora intestinal en el recién nacido. Uso precautorio.

Niños

La seguridad y eficacia por vía im no han sido completamente establecidas en niños menores de 12 años. Por vía iv se ha utilizado en niños de 3 meses a 13 años sin observarse efectos adversos inusuales. También se ha usado (dosis únicas) en casos aislados de neonatos sin registrar toxicidad inusual. Sin embargo, sí se observó mayor incidencia de convulsiones en un estudio con niños de 3 meses a 12 años con meningitis bacteriana. Uso no recomendado en niños menores de 3 meses y en aquellos con infecciones del SNC (ej: meningitis) o con insuficiencia renal (creatinina sérica mayor de 2 mg/dl).
Basado en estudios realizados en 135 pacientes de edad menor de 3 meses y con un peso > 1500 g, se han elaborado las siguientes recomendaciones, excluyendo infecciones del SNC:
* <1 semana de edad: 25 mg/kg/12 h.
* 1-4 semanas de edad: 25 mg/kg/8 h.
* 4 semanas a 3 meses de edad: 25 mg/kg/6 h.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos. En condiciones normales, no son precisos ajustes posológicos, aunque conviene conocer el estado de funcionalismo renal, debido a que los pacientes con insuficiencia renal son más susceptibles de experimentar reacciones adversas. En ancianos se aconseja monitorizar la funcional renal.

Efectos sobre la conducción

Hay algunas reacciones adversas asociadas con este producto que pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir o utilizar maquinaria

Reacciones adversas

– Locales: [FLEBITIS]/[TROMBOFLEBITIS] (3.1%), [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION] (0.7%), [ERITEMA] en el punto de inyección (0.4%), [INDURACION] en la vena.
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] (2%), [DIARREA] (1.8%), [VOMITOS] (1.5%), [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA] (<0.2%), [DOLOR ABDOMINAL], [GLOSITIS], manchas dentales, [GASTROENTERITIS], [HIPERSALIVACION]. Las náuseas y/o vómitos relacionados con el fármaco parecen ocurrir más frecuentemente en pacientes granulocitopénicos que en los no granulocitopénicos.
– Dermatológicas/alérgicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (0.9%), [FIEBRE] (0.5%), [PRURITO] (0.3%), [URTICARIA] (0.2%). (<0.2%): [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [ERITEMA MULTIFORME], [ANGIOEDEMA], [RUBORIZACION], [EXCESO DE SUDORACION], [CANDIDIASIS], [PRURITO VAGINAL].
– Cardiovasculares: [HIPOTENSION] (0.4%). (<0.2%): [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA].
– Sistema nervioso central: [CONVULSIONES] (0.4%), (0.3%), [SOMNOLENCIA] (0.2%). Con una frecuencia <0.2%: [ENCEFALOPATIA], [TEMBLOR], [CONFUSION], [PARESTESIA], [CONVULSIONES MIOCLONICAS], [VERTIGO] , [CEFALEA], [ALUCINACIONES],
– Hepatobiliares: (<0.2%): [HEPATITIS] (incluyendo hepatitis fulminante), [ICTERICIA].
– Sangre: (<0.2%): [PANCITOPENIA], [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA], [LEUCOPENIA], [ANEMIA HEMOLITICA].
– Otorrinolaringológicas: (<0.2%): [SORDERA], [TINNITUS], [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Respiratorio: (<0.2%): [DISNEA], [HIPERVENTILACION].
– Renal: (<0.2%): [OLIGURIA], [ANURIA], [POLIURIA], [ORINA, ALTERACION COLOR], muy rara vez [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA]. Es difícil evaluar el papel de imipenem en los cambios de la función renal, ya que normalmente han estado presentes los factores que predisponen a la azotemia pre-renal o insuficiencia renal.

Sobredosis

– Síntomas: No hay información específica sobre sobredosificación. En animales de experimentación a los que se les adminitraron dosis de 751-1359 mg/kg produjo ataxia y convulsiones tonico-clónicas.
– Tratamiento: suspender el tratamiento, instaurar tratamiento sintomático y de soporte cuando sea preciso. Imipenem es hemodializable. Sin embargo, el exito de este procedimiento en caso de sobredosis es cuestionable.

Incompatibilidades

– No debe ser mezclado ni añadido físicamente a otros antibióticos.
– Es químicamente incompatible con lactato y no debe reconstituirse con diluyentes que lo contengan. Sin embargo, sí se puede administrar a través de un sistema I.V. mediante el cual se esté administrando una perfusión de solución de lactato.

Periodo de validez

Una vez reconstituida, no debe congelarse.
– Las soluciones preparadas con los siguientes diluyentes son estables 4 h a temperatura ambiente (25ºC) y 24 h en refrigerador 4ºC: Cloruro sódico isotónico, Dextrosa en agua 5%, Dextrosa en agua 10%, Dextrosa 5% y ClNa 0,9%, Dextrosa 5% y ClNa 0,45%, Dextrosa 5% y ClNa 0,225%, Dextrosa 5% y ClK 0,15%, Manitol 5% y 10%.

Precauciones especiales de conservación

El polvo seco debe almacenarse a una temperatura ambiente entre 15 y 25 C.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2007.