Acción y mecanismo

El ketoconazol es un antifúngico con acción fungistática, del grupo de los imidazólicos. Actua alterando la permeabilidad de la membrana fúngica, al inhibir la síntesis de ergosterol. Presenta un amplio espectro antifúngico, incluyendo dermatofitos y levaduras (Candida, etc). Es activo también frente a Trichomonas vaginalis.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral es del 60%, alcanzando el máximo nivel plasmático al cabo de 1.5 horas. Los alimentos aumentan en más de la mitad la absorción oral del ketoconazol. Es distribuido de forma limitada por el organismo, aunque alcanza concentraciones adecuadas en piel, huesos, saliva, sudor y fluidos articular, pleural y peritoneal. No difunde a través de la barrera meníngea (en ausencia de inflamación). Se une en un 94% a las proteínas plasmáticas. Es metabolizada en el hígado el 50% de la dosis, eliminándose el 60% del total con la bilis. Su semivida de eliminación es de 8 horas.

Indicaciones

– [DERMATOMICOSIS] y [MICOSIS SISTEMICAS]: Infecciones de piel, pelo y uñas [ONICOMICOSIS] producidas por dermatofitos y/o levaduras (Candida perionyxis, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, Pityrosporum folliculitis, candidiasis mucocutáneas crónicas) que no pueden ser tratadas localmente por su extensión o lugar de las lesiones o que no responden a los tratamientos antifúngicos habituales.
– Infecciones del tracto gastrointestinal por levaduras: [CANDIDIASIS ESOFAGICA], [CANDIDIASIS INTESTINAL]
– [CANDIDIASIS GENITAL]: Candidiasis vaginal recurrente, en los casos crónicos, cuando no responden a tratamiento local.
– Micosis sistémicas como: [CANDIDIASIS SISTEMICA], [PARACOCCIDIOMICOSIS], [HISTOPLASMOSIS], [COCCIDIOIDOMICOSIS], [BLASTOMICOSIS].
– Profilaxis de infecciones micóticas sistémicas en pacientes inmunodeprimidos.

Posología

Vía oral.
– Adultos y niños de más de 30 kg de peso: Infecciones cutáneas, gastrointestinales y sistémicas: 200mg/24 h. Dosis máxima: 400 mg/24 h. Candidiasis vaginal y profilaxis en inmunodeprimidos: 400 mg/24 h.
– Niños: Menos de 15 kg: 20 mg/8h. Entre 15-30 kg: 100 mg/24 h. Profilaxis en inmunodeprimidos (mayores de 2 años): 4-8 mg/kg/día.
– Duración de tratamiento: candidiasis, 5 días; micosis cutáneas por dermatofitos, 4 semanas; pitiriasis versicolor, 10 días; candidiasis cutáneas y orales, 2-3 semanas; micosis del cuero cabelludo, 1-2 meses; onicomicosis, 6-12 meses dependiendo de la velocidad del crecimiento y esperar hasta que la uña afectada haya crecido por completo; candidiasis sistémica, 1-2 meses; paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, 3-6 meses.
– Normas para la correcta administración: Administrar durante las comidas. En pacientes con aclorhidria o en tratamientos con supresores de la secrección ácida tomar junto con una bebida de cola. En pacientes en tratamiento con neutralizadores de la secrección gástrica administrar éstos 2 h después del medicamento.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTIFUNGICOS AZOLICOS].

Precauciones

– En pacientes con [ALCOHOLISMO CRONICO] o [INSUFICIENCIA HEPATICA] se deberá controlar periódicamente la función hepática.
– No se recomienda la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa durante, al menos, los primeros días de tratamiento.

Advertencias/consejos

El empleo sistémico de ketoconazol debe
reservarse para infecciones fúngicas graves no susceptibles de ser
tratadas por vía tópica. No administrar a pacientes que hayan estado
recibiendo griseofulvina hasta pasado un mes, ante el riesgo de
hepatotoxicidad.

Interacciones

El ketoconazol se comporta como un inhibidor potente del isoenzima CYP3A4, por lo que podría disminuir el metabolismo de cualquier fármaco que se metabolice por este sistema, dando lugar a acumulación y efectos tóxicos.
-Aliskiren: la inhibición de la glicoproteína P por ketoconazol puede originar un aumento en las concentraciones plasmáticas, y por tanto en las reacciones adversas de aliskiren. Se sugiere precaución, monitorizando posibles reacciones adversas, y evaluando la necesidad de reducir la dosis de aliskiren.
– Anfotericina B: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto de anfotericina, por antagonismo de sus acciones. No se conoce el mecanismo.
– Antiácidos (almagato, bicarbonato sodio, sucralfato): hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de la absorción oral del antifúngico, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda espaciar la administración 2 horas.
– Anticoagulantes (warfarina): hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de anticoagulante, con potenciación de su acción y/o toxicidad (riesgo de hemorragia), por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Anticonceptivos orales: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto anticonceptivo con casos de embarazo involuntario, por la destrucción de la flora intestinal por el antifúngico, impidiendo así la reabsorción de los estrógenos.
– Antidepresivos tricíclicos (imipramina): hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del antidepresivo, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital): hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de ketoconazol, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Antihistamínicos (astemizol, loratadina, mizolastina, terfenadina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antihistamínico, con posible potenciación de su cardiotoxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina): hay estudios en los que se ha registrado disminución de las concentraciones plasmáticas del antifúngico, con posible inhibición de su efecto, por la reducción de la absorción oral del antifúngico causada por el aumento del pH gástrico.
– Benzodiazepinas (alprazolam, clordiazepóxido, midazolam, triazolam): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con riesgo de sedación excesiva u otros síntomas de toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Bosentan. El ketoconazol podría incrementar los niveles plasmáticos del bosentan, dando lugar a fenómenos de toxicidad hepática. Evitar la asociación.
– Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina, con posible potenciación de su toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Ciclosporina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles de creatinina, con potenciación de la nefrotoxicidad, por inhibición del metabolismo hepático de ciclosporina.
– Corticosteroides (metilprednisolona, prednisona, prednisolona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas de corticoide, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Didanosina: hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral del antifúngico, con posible inhibición de su efecto, por el contenido en sal de aluminio que contienen los preparados con didanosina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas.
– Estatinas. El ketoconazol podría incrementar los niveles plasmáticos de aquellas estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), con el consiguiente riesgo de hepatitis y rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación. La fluvastatina y la pravastatina no parecen interaccionar con ketoconazol.
– Inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, saquinavir): hay estudios en los que se ha registrado aumento del área bajo curva del antiviral, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Propafenona: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad del antiarrítmico, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Quinidina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles séricos de quinidina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de antifúngico, por inducción de su metabolismo hepático y disminución de los niveles de rifampicina, por disminución de su absorción, con inhibición de ambos fármacos.
– Sibutramina: posible aumento de los niveles de sibutramina con riesgo de desarrollo de toxicidad.
– Sitagliptina. Posible incremento de los niveles plasmáticos del antidiabético en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto).
– Tolbutamida: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la semivida de eliminación y de la biodisponibilidad de tolbutamida, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Tolterodina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de tolterodina por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Zolpidem: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento de zolpidem con aumento de su efecto, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de alcohol (con reacciones tipo disulfiram), por posible acumulación de acetaldehído, al inhibir su metabolismo hepático.
– Alimentos: los alimentos mejoran la solubilización del fármaco, por lo que se recomienda administrar durante las comidas. En pacientes con aclorhidria o en tratamiento con supresores de la secreción ácida o antiácidos, tomar junto con una bebida de cola, dado que la absorción mejora a pH ácido.

Análisis clínicos

Este medicamento puede interferir con las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: valores de bilirrubina, fosfatasa alcalina, testosterona y transaminasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios realizados sobre ratas y ratones, utilizando 80 mg/kg/día, dosis 10 veces superiores a las máximas recomendadas en humanos, se han registrado efectos embriotóxicos y/o teratogénos (sindactilia u oligodactilia en ratas). Así mismo ha producido distocias en ratas tratadas durante el último trimestre. El ketoconazol atraviesa la placentas en humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Este medicamento se excreta en cantidades apreciables con la leche materna. En el lactante de corta edad puede producir kernínterus, ya que puede desplazar a la bilirrubina de su unión a proteínas plasmáticas. Se recomienda suspender la lactancia materna y no reanudarla hasta que hayan transcurrido 48 horas desde la finalización del tratamiento o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se dispone de suficiente experiencia clínica en niños menores de 2 años. En el lactante puede producir kernínterus (encefalopatía por bilirrubina), ya que puede desplazar a la bilirrubina de su unión a proteínas plasmáticas, por lo que se aconseja no utilizar en recién nacidos con ictericia. Uso no recomendado en menores de 2 años.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos. Dosis similares a las de adultos.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general leves y transitorios. Los efectos secundarios más característicos son:
Ocasionalmente (1-10%): alteraciones digestivas ([NAUSEAS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL] más raramente: [DIARREA]), alérgicas/dermatológicas ([PRURITO], [FIEBRE]), endocrinas ([GINECOMASTIA]) y sexuales ([IMPOTENCIA SEXUAL],[OLIGOSPERMIA]).
Raramente (1% o menos): alteraciones hepatobiliares ([ICTERICIA], colestática, [HEPATITIS]), sanguíneas ([TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [ANEMIA HEMOLITICA]) y neuropsiquiátricas (cefalea, [MAREO], [SOMNOLENCIA]).
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente algún episodio intenso de cefalea, fiebre, [VOMITOS] o [DOLOR ABDOMINAL], así como fatiga inusual, [ANOREXIA], [ICTERICIA], [ORINA, ALTERACION COLOR] y/o las heces.