Acción y mecanismo

– [FACTOR VITAMINICO], [VITAMINA D], [HIPERCALCEMIANTE]. La vitamina D es una sustancia liposoluble cuya función en el organismo es aumentar los niveles plasmáticos de calcio y fosfato, necesarios tanto para la correcta mineralización del hueso, como para mantener la homeostasis de la concentración plasmática de calcio. El calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol es el metabolito activo de la vitamina D, y la forma a la que son asignables las acciones terapéuticas. El calcitriol actúa a tres niveles:
* Intestino. El calcitriol facilita la absorción de calcio y fósforo en el duodeno y yeyuno a través de un transporte activo. Aunque se desconoce exactamente su función en este transporte, se barajan dos hipótesis:
a) Estimulación de la síntesis de proteínas fijadoras de calcio, que serían dispuestas en la membrana luminal del enterocito con el fin de internalizar el calcio en la célula y transportarlo hasta los sistemas de transporte activo de la membrana basal.
b) Modificación directa de la estructura lipídica y de la permeabilidad de la membrana luminal.
* Hueso. El calcitriol estimula la mineralización ósea al aumentar los niveles de calcio y de fosfato. También presenta un efecto directo sobre los osteoblastos, estimulando sus acciones. Las acciones protectoras del hueso por parte del calcitriol pueden verse potenciadas de forma indirecta al inhibir la producción de paratohormona en las glándulas paratiroideas.
Los efectos del calcitriol sobre el hueso son complejos, ya que cuando su concentración plasmática es alta puede aumentar la resorción ósea. Al igual que estimula la actividad osteoblástica, estimula la formación de osteoclastos, aunque no actúa sobre osteoclastos maduros.
* Riñón. El calcitriol aumenta la reabsorción tubular del calcio y del fosfato.
La acción del calcitriol aparece muy rápidamente, a las 2-6 horas de la administración, pero la duración de sus acciones sólo es de unos 3-5 días.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El calcitriol se absorbe bien a nivel intestinal (biodisponibilidad cercana al 80%) a través de los quilomicrones. Al ser una sustancia muy liposoluble, requiere de la presencia de sales biliares para su absorción, por lo que se absorbe fundamentalmente en las porciones medias del intestino delgado, aunque lo puede hacer también en el duodeno. Al presentar dos grupos hidroxilos más que el colecalciferol, es más hidrosoluble, y puede absorberse mejor en regiones cercanas al duodeno. La concentración máxima (Cmax) se alcanza a las 3-6 horas.
– Distribución: La vitamina D circula en plasma unida a globulinas específicas fijadoras de vitamina D, que tienen mayor afinidad por el calcifediol que por el colecalciferol, por el calcitriol o por el alfacalcidol. También circula unida a la albúmina.
– Metabolismo: El calcitriol presenta una vida media de sólo 3-8 horas. Al ser la forma más activa, no requiere ningún tipo de activación. Se va a metabolizar a productos con actividad mucho menor e incluso nula.
– Excreción: El calcitriol se elimina fundamentalmente por vía biliar, y sólo se detectan trazas en orina (ácido calcitroico fundamentalmente).

Indicaciones

Enfermedades relacionadas con la incapacidad de síntesis renal del calcitriol, tales como:
– [OSTEODISTROFIA] renal: Tratamiento de la osteodistrofia renal en pacientes con insuficiencia renal crónica, y más si están sometidos a hemodiálisis.
– [HIPOPARATIROIDISMO]: Hipoparatiroidismo postquirúrgico o idiopático o pseudohipoparatiroidismo.
– [DEFICIT DE VITAMINA D]: Tratamiento del raquitismo dependiente de la vitamina D o del raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D.
– [OSTEOMALACIA].
– [HIPERPARATIROIDISMO]: Tratamiento prequirúrgico en hiperparatiroidismo primario, para minimizar la hipocalcemia postoperatoria.

Posología

DOSIFICACIÓN:
Es difícil fijar las necesidades dietéticas diarias de vitamina D, puesto que la exposición a la luz solar permite sintetizarla en la piel a partir de su precursor 7-deshidrocolesterol. Se debe administrar aquella dosis que produzca unos niveles de calcemia entre 9-10 mg/dl. Superado este valor se disminuirá la dosis, o bien se interrumpirá el tratamiento hasta obtener normocalcemia.
Puede ser necesaria una reducción de la dosis porque los niveles de paratohormona disminuyen como respuesta a la terapia. El incremento de estas dosis debe ser individualizado y en proporción con los niveles séricos de PTH, calcio y fósforo. Si durante el tratamiento los niveles de PTH se mantienen, son superiores a lo normal o sólo descienden un 30%, se debe aumentar las dosis de calcitriol. Si disminuyen entre un 30-60%, se deben mantener, mientras que si disminuyen más del 60% se deben disminuir.

– Adultos, vía oral:
* Osteodistrofia renal (pacientes dializados). La dosis diaria inicial estriba en 0,25 microgramos/24 horas. Para los pacientes normocalcémicos o con hipocalcemia moderada, bastará la dosis de 0,25 microgramos/48 horas. De no registrarse entre las 2 y las 4 semanas una influencia satisfactoria del fármaco en los parámetros clínicos y bioquímicos, se podrá elevar la dosis, con intervalos de 2 a 4 semanas, en 0,25 microgramos/24 horas cada vez. Es ese período se determinará la concentración sérica del calcio al menos 2 veces por semana.
La mayoría de los pacientes reaccionan ante dosis comprendidas entre 0,5 y 1,0 microgramos/24 horas. Quizás lleguen a hacerse necesarias dosis superiores, cuando se administren al propio tiempo barbitúricos o anticonvulsivantes.
* Hipoparatiroidismo y raquitismo. La dosis inicial recomendada es de 0,25 microgramos/24 horas, administrada por la mañana.
Igualmente, si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y manifestaciones clínicas de la enfermedad, la dosis puede ser aumentada a intervalos de 2 a 4 semanas.
– Niños (de 3-5 años), vía oral:
* Osteodistrofia renal. En hemodializados se han utilizado dosis de 0.25-2 mcg/24 horas; en no hemodializados: 0.014-0.041 mcg/kg/24 horas.
* Hipoparatiroidismo y raquitismo. 0.25-0.75 mcg/24 horas.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Es requisito para una óptima eficacia el suministro suficiente de calcio (en adultos de 800-1000 mg/24 horas). En caso necesario, se prescribirá un suplemento de calcio. Debido a una mejoría de la absorción del calcio a nivel del tracto gastrointestinal, algunos pacientes medicados con calcitriol pueden ser mantenidos con una toma de calcio baja. Los pacientes que tienden a la hipercalcemia pueden requerir sólo, bajas dosis de calcio o incluso ninguna dosis suplementaria.

– Cápsulas: Las cápsulas se deben tomar por vía oral con un vaso de agua. Es preferible administrarlas por la mañana, con el fin de favorecer la absorción del calcio a lo largo del día.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la vitamina D.
– [HIPERCALCEMIA] o [HIPERVITAMINOSIS D].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA BILIAR]. En caso de insuficiencia hepática, se puede producir una incapacidad para absorber el calcitriol, al no producirse sales biliares.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y otras [CARDIOPATIA], como [ARRITMIA CARDIACA]. Se debe monitorizar en todo momento la calcemia del individuo, ya que el calcio puede producir arritmias.
– [CALCULOS RENALES]. Se debe controlar la calcemia en aquellos pacientes con cálculos renales, ya que la vitamina D, al aumentar la absorción del calcio, puede agravar el cuadro. Es preferible no administrar suplementos de vitamina D en estos pacientes, salvo que los beneficios superen a los riesgos.
– Pacientes en tratamiento con digitálicos. Se debe controlar los niveles de calcemia en aquellos pacientes que reciban conjuntamente calcio, suplementos de vitamina D y digoxina, ya que en caso de hipercalcemia el calcio puede potenciar los efectos y la toxicidad de la digoxina.
– Patologías que afecten a la capacidad del intestino para absorber a la vitamina D, como en caso de [SINDROME DE MALABSORCION] o [ENFERMEDAD DE CROHN], o en resecciones quirúrgicas intestinales.
– Hipoparatiroidismo. Los niveles de paratohormona van a disminuir debido a los efectos del calcitriol. Se puede desarrollar una enfermedad ósea adinámica si los niveles de hormona paratiroidea se reducen por debajo de los niveles normales. En ausencia de biopsia, los niveles de PTH se pueden utilizar para indicar la tasa de recambio óseo. Si los niveles de PTH descienden por más de 1,5-3 veces el límite superior normal, se debe reducir las dosis o interrumpir el tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene manitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se recomienda utilizar suplementos vitamínicos como sustitutivos de una dieta adecuada.
– Es aconsejable no sobrepasar las cantidades diarias recomendadas de suplementos con vitamina D, debido a que se puede producir una intoxicación. Los beneficios de dosis masivas de vitamina D no están establecidos y el uso de esta vitamina a altas dosis puede resultar peligroso.
– Si se toma otros medicamentos por vía oral, se debe evitar el uso simultáneo con colecalciferol, dejando un período de 2 horas para evitar que dichos medicamentos interfieran con la absorción de colecalciferol.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta náuseas, vómitos, somnolencia o cualquier síntoma de sobredosis.
– No se debe interrumpir bruscamente el tratamiento, ya que se puede provocar un efecto rebote con hipocalcemia.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben evaluar las cantidades de vitamina D ingeridas con la dieta, y si fuera necesario, se procederá a limitar su aporte.
– Se aconseja comenzar con las dosis más bajas y no aumentarlas sin monitorizar los niveles de calcemia. Durante el ajuste de la dosis se medirán, 1 ó 2 veces por semana, los niveles séricos de calcio.
– Una vez determinada la dosis, se deben realizar controles mensuales de la calcemia, la calciuria, los niveles de magnesio y fosfato, la fosfatasa alcalina y el nitrógeno ureico en pacientes que reciban dosis elevadas de vitamina D y calcio. También se recomienda determinar cada 3 meses los niveles de paratohormona.
Tan pronto como la tasa de calcio sérico rebase la cifra normal en 1 mg/dl (siendo los valores normales de 9 a 10,4 mg/dl), o el producto calcio/fósforo supere 70, se aminorará sensiblemente la dosis de calcitriol, o se interrumpirá la medicación hasta que vuelva a instaurarse la normocalcemia.
– Se deberá monitorizar la funcionalidad cardiaca en aquellos pacientes que estén recibiendo complejos de calcio y vitamina D con digitálicos.
– El producto de las concentraciones séricas en mg/dl de calcio y fósforo no debe superar la cifra de 70.

Interacciones

– Fenitoína, fenobarbital y otros inductores enzimáticos. Los inductores enzimáticos pueden inhibir los efectos del calcitriol por inducción de su metabolismo hepático.
– Glucósidos cardiacos. El calcitriol puede producir una hipercalcemia, que puede a su vez potenciar los efectos inotrópicos de la digoxina y su toxicidad.
– Fármacos que disminuyan la absorción del calcitriol, como la colestiramina, el colestipol o el orlistat, que pueden producir una disminución de los efectos. Se recomienda distanciar las dosis de estos medicamentos y los suplementos de vitamina D al menos 2 horas.
– Laxantes del tipo de la parafina. Debido a la liposolubilidad del calcitriol, puede disolverse en la parafina y disminuir su absorción intestinal. Se recomienda utilizar otro tipo de laxantes o al menos distanciar las dosis.
– Diuréticos tiazídicos. La administración conjunta de un diurético tiazídico (hidroclorotiazida) con suplementos de vitamina D pueden dar lugar a una hipercalcemia.
– Antiácidos con magnesio. El calcitriol también favorece la absorción de magnesio, por lo que puede dar lugar a una hipermagnesemia cuando se administra con sales de magnesio, sobre todo en individuos con insuficiencia renal.
– Verapamilo. La combinación de vitamina D con suplementos de calcio puede generar una hipercalcemia, que a su vez puede dar lugar a fibrilación auricular en aquellos pacientes que estén recibiendo verapamilo.

Análisis clínicos

– Colesterol. El calcitriol puede interferir con el método de Zlatkis-Zak, dando lugar a falsos aumentos de los niveles de colesterol sérico.

Embarazo

Categoría A(D) de la FDA. Este medicamento se considera seguro durante el embarazo, siempre y cuando no se administren a dosis mucho mayores a las recomendaciones diarias. Una deficiencia severa de vitamina D, puede dar lugar incluso, a osteomalacia materna, crecimiento fetal reducido, hipocalcemia fetal con o sin convulsiones, raquitismo neonatal y defectos en el esmalte. Por lo tanto, su uso está aceptado como complemento vitamínico.
Sin embargo, a dosis muy altas, se considera teratogénica. Altas dosis de vitamina D (de 4 a 15 veces las dosis recomendadas en humanos) han demostrado ser teratogénicas en animales, pero hay escasez de estudios en humanos. La vitamina D puede producir una hipercalcemia en la madre que de lugar, así mismo a un síndrome de estenosis aórtica supravalvular, retinopatía y a retraso mental en el niño y neonato. Sin embargo, no se han observado efectos adversos en embarazadas con altas dosis de vitamina D (alrededor de 100.000 UI). Uso contraindicado a altas dosis.

Lactancia

El calcitriol se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Sin embargo, la administración de altas dosis en la madre puede dar lugar a niveles altos de calcitriol en leche y producir hipercalcemia en el lactante. Aunque el uso de la vitamina D como suplemento se considera compatible con la lactancia, se recomienda monitorizar la calcemia del lactante en el caso de que la madre reciba dosis altas de calcitriol.
Existe controversia acerca de si la vitamina D en leche de madres sin suplementación vitamínica es suficiente para proteger al lactante de deficiencia vitamínica. La Academia Americana de Pediatría, recomienda suplementos de vitamina D para lactantes si la dieta materna es inadecuada o si la exposición solar del niño o de la madre es escasa.

Niños

La seguridad del calcitriol en niños y a dosis superiores a las recomendaciones diarias no se ha evaluado.

Ancianos

Algunos estudios han demostrado que los ancianos pueden tener mayores necesidades de vitamina D debido a una posible disminución de la capacidad de la piel para producir colecalciferol desde su precursor 7-deshidrocolesterol, a una reducción de la exposición al Sol, a alteraciones de la funcionalidad renal o a disfunciones digestivas que disminuyan la absorción de vitamina D.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de calcitriol son, en general, infrecuentes (aparecen en el 1-9% de los casos) aunque a veces son moderadamente importantes. Las reacciones adversas suelen estar asociadas a sobredosificación o a tratamientos prolongados, sobre todo cuando se asocia con altas dosis de calcio. A dosis inferiores a las cantidades diarias recomendadas no suelen producirse reacciones adversas, salvo en situaciones especiales, como en pacientes con hiperparatiroidismo o con sarcoidosis. Las reacciones adversas más características se deben a la hipercalcemia que puede generar, y pueden aparecer de forma precoz o tardía:
– Digestivas: [NAUSEAS], [VOMITOS], [SEQUEDAD DE BOCA], [ESTREÑIMIENTO], [TRASTORNOS DEL GUSTO], con un [SABOR METALICO]. Si la hipercalcemia progresa, puede aparecer [ANOREXIA].
– Neurológicas/psicológicas: Cuando la calcemia es moderada, pueden aparecer ocasionalmente [CEFALEA], [SOMNOLENCIA], [IRRITABILIDAD]. En los casos más graves, cuando la hipercalcemia supere los 12 mg/dl puede producirse [COMA].
– Cardiovasculares: De forma tardía, aparece calcificación vascular diseminada, [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [HIPERCOLESTEROLEMIA].
– Hepáticas: Con niveles altos de calcemia, puede producirse un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS],
– Oftálmicas: En raras ocasiones, a dosis muy altas puede producirse una [FOTOFOBIA] y una [CONJUNTIVITIS] con calcificaciones corneales.
– Osteomusculares: Al inicio del tratamiento puede aparecer [DOLOR OSEO] y [MIALGIA].
– Generales: [ASTENIA], [POLIDIPSIA].
– Hidroelectrolíticas. Puede aparecer [HIPERCALCEMIA], sobre todo tras tratamientos prolongados.
– Genitourinarias: Cuando la hipercalcemia es importante, aparece [POLIURIA], [NICTURIA], [COLICO NEFRITICO], [NEFROCALCINOSIS], [ALBUMINURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO].

Sobredosis

Síntomas: La administración de altas dosis de vitamina D durante largos períodos de tiempo puede producir hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. Síntomas tempranos de la intoxicación son debilidad, fatiga, somnolencia, cefalea, anorexia, sequedad de boca, náuseas, vómitos, espasmos abdominales, estreñimiento o diarrea, vértigos, hipotonía (en niños sobre todo), dolor muscular u óseo e irritabilidad.
Síntomas más tardíos de la hipercalcemia son prurito, nefrocalcinosis, insuficiencia renal (con poliuria, nicturia, polidipsia y proteinuria), desequilibrio hidroelectrolítico con arritmias, calcificación de los tejidos blandos del organismo y una desmineralización ósea (sobre todo en personas adultas).
En las situaciones más graves, en las que la calcemia supera los 12 mg/dl, se puede generar síncope, acidosis metabólica y coma. Aunque los síntomas de la sobredosis suelen ser reversibles, se pueden producir calcificaciones en los tejidos blandos, que pueden provocar la muerte por fallo renal o cardíaco.
Es típico de esta sobredosis el aumento de calcio, fosfato, albúmina y nitrógeno ureico en orina y los de colesterol y transaminasas en sangre.
Tratamiento: El tratamiento de la intoxicación por el calcitriol consiste en primer lugar en la retirada de la vitamina D y de cualquier suplemento de calcio que se esté administrando. Además se debe seguir una dieta baja en calcio. Para aumentar la eliminación del calcio se aconseja administrar grandes volúmenes de fluidos, tanto por vía oral como por vía parenteral, y si es necesario, administrar glucocorticoides y realizar una diuresis forzada con diuréticos del asa como la furosemida. Las arritmias cardíacas pueden tratarse con dosis pequeñas de potasio bajo monitorización cardíaca continua.
En el caso de que la ingestión haya ocurrido en las 2 horas anteriores, se puede realizar un lavado gástrico y forzar la emesis. Si la vitamina D ha pasado ya del estómago, se puede administrar también un laxante del tipo de la parafina. Si la vitamina D ya se ha absorbido, se puede recurrir a una hemodiálisis o a una diálisis peritoneal con una solución dializadora carente de calcio.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002; 3548-59.
– British National Formulary. British Medical Association, London.44th Edition, 2002; 474-5.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003; pp 7-11.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994; 1132-9.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2003.