Acción y mecanismo

– [ANTIINFLAMATORIO] no esteroídico, relacionado estructuralmente con el naproxeno. Nabumetona es un profármaco no acídico, cuyo metabolito activo, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6MNA), ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.
Actúa predominantemente impidiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante la inhibición de la actividad ciclooxigenasa, enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas. Se ha postulado que nabumetona presenta cierta selectividad sobre la COX-2.
Otras acciones que pueden contribuir a la acción terapéutica es su capacidad para inhibir la actividad de radicales libres en el lugar de la inflamación, la inhibición de la producción de metabolitos del ácido araquidónico (catalizado por la lipooxigenasa) y la inhibición de la actividad leucocitaria.
Nabumetona parece afectar menos que otros AINE la agregación plaquetaria inducida por colágeno, no altera el tiempo de hemorragia ni los parámetros de la coagulación y, de igual manera, no afecta significativamente la acción de las prostaglandinas a nivel renal.
La tolerancia gástrica de nabumetona suele ser mejor que la mayoría de los AINEs, fundamentalmente por su menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales.

Farmacocinética

– Absorción: nabumetona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Después de su absorción sufre una rápida biotransformación a su principal metabolito activo, el ácido 6-metoxi-2- naftilacético (6MNA) cuya biodisponibilidad media es de aproximadamente un 35%. El tiempo necesario para alcanzar concentraciones séricas máximas (tmax) se encuentra entre 2 y 8 horas.
– Alimentos: Los alimentos y la leche aumentan la velocidad de absorción, no así la cantidad total absorbida.
– Distribución: Más de un 99% de 6MNA está unido a proteínas plasmáticas. La fracción libre depende de la concentración total de 6MNA y es proporcional a la dosis en el rango de 1 a 2 g. Normalmente, consiste en un 0,2% a un 0,3% de las concentraciones alcanzadas tras la administración de 1 g de nabumetona y, aproximadamente, un 0,6% a un 0,8% de las concentraciones totales en el estado de equilibrio después de la administración diaria de 2 g
– Metabolismo: Aproximadamente un 35% de una dosis de 1 g de nabumetona se convierte en 6 MNA y un 50% se transforma en metabolitos desconocidos. El 6 MNA es metabolizado en el higado con formación de metabolitos inactivos.
– Eliminación: Se excreta mayoritariamente por la orina y sólo el 10% lo hace por las heces. La vida media de eliminación de nabumetona es de unas 25 horas.
Poblaciones especiales:
– Insuficiencia renal: La semivida plasmática aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática media o moderada y en estudios de dosis única, se vio reducido el paso de nabumetona a su metabolito activo (la concentración media de 6MNA fue un 46% menor). En pacientes con insuficiencia hepática grave (cirróticos) el valor de tmax se vio aumentado y la biodisponibilidad resultó ser menor. No se dispone de datos con dosis múltiples.
– Ancianos: Aunque en personas de edad avanzada la semivida plasmática se encuentra levemente aumentada (30 horas), no se produce acumulación de nabumetona y la relación beneficio/seguridad no se ve afectada.

Indicaciones

– [ARTRITIS REUMATOIDE].
– [ARTROSIS].
– Dolencias periarticulares agudas.

Posología

Oral.
– Adultos: La dosis habitual es de 1g/24 h, con o sin alimentos. La dosis puede aumentarse hasta 1.500 mg ó 2 g por día como dosis única o en dosis fraccionada.
– Niños: No hay datos clínicos para recomendar el uso de nabumetona en niños.
– Ancianos: Aunque las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio en pacientes ancianos son generalmente más elevadas, que en los individuos jóvenes sanos, normalmente, no se precisa realizar ajustes de dosis en los ancianos.
– Insuficiencia renal: Generalmente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes sometidos a hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, 6 MNA, en el estado de equilibrio, eran similares a las observadas en los individuos sanos. Dada la extensa unión a proteínas, el principal metabolito de la nabumetona no es dializable.
– Insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática se limitan a estudios con dosis única: No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
– Normas para la correcta administración: Aunque es aconsejable administrar conjuntamente con las comidas, los comprimidos se pueden administrar con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a nabumetona.
– [ALERGIA A AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES)]: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a otros AINE, los cuales incluyen los pacientes que hayan experimentado crisis de asma, rinitis aguda, urticaria o edema angioneurótico tras haber utilizado ácido acetilsalicílico u otros AINE: se han observado reacciones cutáneas graves y otras reacciones de hipersensibilidad que incluyen reacciones anafilácticas/anafilactoides y asmáticas, excepcionalmente graves, en estos pacientes.
– [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [HEMORRAGIA ESOFAGICA], [ULCERA PEPTICA] activa.

Precauciones

– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] o bajo tratamiento con anticoagulante: Los antiinflamatorios no esteroídicos, puede inhibir de forma pasajera y reversible la agregación plaquetaria. Parecer ser que nabumetona afecta en menor grado la función plaquetaria que otros AINE. No obstante, los pacientes con problemas de hemostasia o los tratados con anticoagulantes deben ser cuidadosamente controlados.
– Historial de [ULCERA GASTRICA], [ULCERA DUODENAL] o intestinal, [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL] ([COLITIS ULCEROSA] o con [ENFERMEDAD DE CROHN]: Con los antiinflamatorios no esteroídicos se han descrito hemorragias gastrointestinales o úlceras/perforaciones, raramente mortales, en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de aviso previo o antecedentes de acontecimientos gastrointestinales graves. Las hemorragias gastrointestinales o las úlceras/perforaciones tienen, en general, consecuencias más graves en los mayores de 60 años, los que utilicen dosis altas o durante tratamientos prolongados, así como los que toman anticoagulantes orales o glucocorticoides
Nabumetona se tolera mejor que la mayoría de los AINE’s, fundamentalmente por su menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales. En una revisión de datos, las frecuencias medias acumuladas de perforaciones gastrointestinales, úlcera o sangrado a 3, 6, 12 y 24 meses fueron 0.1%, 0.2%, 0.5% y 0.8% respectivamente. Por el contrario la frecuencia media acumulada de perforaciones gastrointestinales, úlcera o sangrado en pacientes tratados con otros AINE’s en ensayos comparativos de 3 a 6 meses de duración resultó ser de 1.4%.
No obstante, se aconseja vigilancia clínica en estos pacientes.
El tratamiento deberá ser interrumpido si se produce hemorragia gastrointestinal o úlcera.
El consumo de AINES se ha relacionado con el desarrollo de brotes de la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que su uso en estos pacientes debe ser restringido y siempre controlado por el médico.
– [HIPERTENSION ARTERIAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [EDEMA]: Los AINEs pueden inducir la retención de sodio, potasio y agua, así como interferir con los efectos natriuréticos de los diuréticos y, consecuentemente, pueden agravar el estado de los pacientes con insuficiencia cardiaca o hipertensión.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Nabumetona ha mostrado tener menos efectos sobre el sistema renal que otros AINE’s. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30ml/min) se deben realizar pruebas de la función renal al inicio y tras varias semanas de tratamiento. Si el estado renal empeora debe discontinuarse la tarapia.
El efecto de los AINE sobre el riñón sano es prácticamente despreciable, sin embargo, en los pacientes que necesitan del efecto vasodilatador de las prostaglandinas para preservar su homeostasia renal (perfusión renal), como son aquellos que presentan un descenso del flujo sanguíneo renal y del volumen sanguíneo, la administración de antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede descompensar una insuficiencia renal latente. Este riesgo afecta especialmente a los ancianos, a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico o fallo renal así como a los pacientes con diabetes, los tratados con diuréticos, fuertemente deshidratados o que han sufrido una intervención quirúrgica importante responsable de un estado de hipovolemia. En estos pacientes, es preciso controlar minuciosamente la diuresis y la función renal durante el tratamiento.
– Reacciones alérgicas: Excepcionalmente, se han observado reacciones cutáneas graves y otras reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir reacciones anafilácticas/aasmanafilactoides debidas a los AINEs En estos casos, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente.
– [MENINGITIS ASEPTICA], [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]: en raras ocasiones se ha observado meningitis aséptica en pacientes tratados con AINE. La meningitis parece consecuencia de una reacción de hipersensibilidad, si bien no se ha encontrado alergia cruzada entre AINE. Ha sido más frecuente en pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades del colágeno, aunque también ha sido notificada en algunos pacientes que no padecían estas patologías. En muchos acaso los síntomas meníngeos se han manifestado al reiniciar el tratamiento después de un periodo de descanso. En pacientes tratados con AINE que desarrollen síntomas de meningitis, considerar la posibilidad de meningitis aséptica.
– [ASMA]: los pacientes asmáticos son más propensos que otros pacientes a desarrollar reacciones de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y a otros AINES.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave: Al igual que con otros AINE’s pueden aparecer anomalías en la función hepática.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se aconseja tomar el medicamento con leche o alimentos.
– El paciente debe informar a su médico en caso experimentar erupciones cutáneas, síntomas que pudieran estar relacionados con una úlcera gastroduodenal (tales como dolor epigástrico o heces oscuras), alteraciones visuales, aumento de peso, edema o dolor de cabeza prolongado.
– El paciente debe notificarle al médico si ha tenido alguna reacción asmática mientras tomaba este medicamento.
– Se debe evitar la administración prolongada de este medicamento sin el expreso consentimiento del médico.
– Las bebidas alcohólicas aumentan la toxicidad de este medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– En tratamientos prolongados deben vigilarse posibles signos y síntomas de ulceración o hemorragia. Las lesiones pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de previo aviso o antecedentes de acontecimientos gastrointestinales graves. También se deben buscar antecedentes de esofagitis, gastritis y/o úlcera péptica para asegurarse de su curación total antes de iniciar el tratamiento con un AINE.
– El empleo de antiinflamatorios no esteroídicos puede producir elevaciones de uno o más enzimas hepáticos. Durante el tratamiento prolongado debería controlarse la función hepática. Si las enzimas aumentan progresivamente o hay signos o síntomas de enfermedad hepática, se debería suspender inmediatamente el tratamiento.
– En los ancianos diabéticos se deberían realizar controles periódicos de creatinina sérica.
– Se recomienda monitorizar la presión arterial de todos los pacientes que tomen AINE junto a diuréticos, beta-bloqueantes o IECA.
– Vigilar posibles signos de retención hidrosalina (ej: formación de edemas), especialmente en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardiaca.
– En el caso de que en pacientes tratados con este medicamento se produzcan molestias oculares (edema palpebral, visión borrosa e irritación ocular) se recomienda su valoración por un oftalmólogo.
– Si la respuesta clínica no es la adecuada, no se debe exceder la dosis máxima diaria recomendada ni se debe añadir otro AINE al tratamiento, ya que se incrementa la toxicidad, sin efecto terapéutico añadido.
– Los AINE pueden enmascarar síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.
– Algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas administrados durante periodos prolongados pueden afectar la fertilidad, esta revierte al suspender el tratamiento. En mujeres con dificultades para concebir o sometidas a pruebas de infertilidad, debería valorarse la utilización de AINE.
– Se han observado reacciones de fotosensibilidad en algunos pacientes tratados con antiinflamatorios. Se aconseja tomar medidas de protección solar hasta que se determine la tolerancia a la luz solar.
– Los antiinflamatorios administrados en embarazo a término pueden retrasar el parto.
– En pacientes con elevado riesgo de úlceras inducidas por AINES debe considerarse la administración preventiva de inhibidores de la bomba de protones, antihistamínicos H2 o misoprostol.
– La asociación de antiinflamatorios con dosis bajas de aspirina incrementa el riesgo de alteraciones gastrointestinales. La administración conjunta sólo debe hacerse siempre bajo control clínico.

Interacciones

– El metabolito activo de nabumetona, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6MNA), debido a su afinidad por las proteínas, puede desplazar de su lugar de unión a otros fármacos unidos a proteínas.
– Anticoagulantes orales: se han informado de casos de aumento del tiempo de protrombina y/o sangrado anormal al administrar warfarina junto a nabumetona. Recientes estudios indican que nabumetona no tiene efecto sobre los parámetros farmacocinéticos y características anticoagulantes de acenocumarol.
De forma general los AINE pueden interaccionar con:
– AINE, incluyendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico: el uso simultáneo de más de un AINE debe evitarse por el riesgo de que aparezcan efectos adversos sin que se vea incrementada la eficacia terapéutica.
– Alcohol: se puede ver potenciada la toxicidad.
– Antibacterianos quinolónicos: Existen informes aislados de convulsiones que pueden haber sido debidas al uso concomitante de quinolonas y antiinflamatorios no esteroides.
– Antihipertensivos (IECA, Beta-bloqueantes): posible reducción del efecto antihipertensivo.
– Ciclosporina: el efecto de los AINE sobre las prostaglandinas renales puede incrementar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.
– Clopidogrel: posible incremento del riesgo de hemorragia.
– Corticoides: posible aumento de la incidencia de molestias gástricas. Sin embargo, el uso simultáneo con glucocorticoides en el tratamiento de la artrosis puede proporcionar un beneficio terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide.
– Digitálicos (digoxina): posible de aumento de las concentraciones plasmáticas del digitálico (en neonatos). También hay riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y reducción de la función renal
– Diuréticos (tiazidas, diuréticos de alto techo): riesgo de reducción del efecto natriurético y diurético. Puede reducir la acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos.
– Diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de la aldosterona: posible incremento del riesgo de hiperpotasemia. Se aconseja la monitorización frecuente de los niveles séricos de potasio.
– Iloprost: posible incremento del riesgo de hemorragia.
– Litio, sales: posible incrementando de la toxicidad del litio debido a una reducción en su eliminación.
– Metrotexato: posible aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato, con riesgo de toxicidad, a veces muy grave. La gravedad depende en gran medida de las dosis de metotrexato utilizadas. El riesgo de interacción se reduce con dosis bajas de metotrexato como las utilizadas en psoriasis y artritis reumatoide.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas.

Embarazo

Categoría C de la FDA, en el 3º trimestre categoría D. En ratas, nabumetona no ha mostrado ningún efecto adverso sobre la capacidad reproductiva. Se observó un aumento en la pérdida post-implantación en ratas que habían recibido dosis 100 mg/kg durante la gestación. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos. No existen estudios controlados que garanticen la eficacia y seguridad de nabumetona en mujeres gestantes; por tanto, no se recomienda su utilización en caso de embarazo, salvo en aquellas situaciones en que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. Debido a los conocidos efectos de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas sobre el cierre del conducto arterioso en humanos, distocia y parto diferido en ratas, no debe administrarse durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia

El metabolito activo de nabumetona (6MNA) se detecta en la leche de las ratas lactantes. Debido a la falta de experiencia con el uso de nabumetona durante la lactancia en humanos, su uso deberá restringirse a aquellos casos en los que el posible beneficio para las madres justifique el riesgo potencial para el lactante.

Niños

No se dispone de experiencia clínica en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

Los ancianos parecen ser más susceptibles a los efectos adversos de los AINEs. El riesgo de padecer enfermedad ulcerosa grave esta incrementado en mayores de 65 años, y parece ser dosis-dependiente. Además pueden causar retención de líquidos, pudiendo producir complicaciones cardiovasculares y reducción de la eficacia de los tratamientos antihipertensivos. Se recomienda precaución en su uso e iniciar la terapia con dosis menores.

Efectos sobre la conducción

Existe un riesgo de que aparezcan vértigos u otros trastornos del sistema nervioso central tras la administración de nabumetona. En tales casos, el paciente no debe conducir ni utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes, leves y transitorios. El perfil
toxicológico de este fármaco es similar al del resto de los antiinflamatorios no esteroídicos. Entre un 10 y un 30% de los pacientes experimentan algún tipo de efecto adverso, aunque sólo una pequeña fracción del total son afectados con cierta intensidad o experimentan discapacitación para sus actividades cotidianas. Entre un 3 y un 12% de los pacientes tratados con este medicamento suspenden el tratamiento debido a la incidencia
de efectos adversos.
– Gastrointestinales: [DIARREA] (13%), [DISPEPSIA] (10%), [NAUSEAS] (8%), [DOLOR ABDOMINAL] l (9.9%), [FLATULENCIA] (4.7%), [SEQUEDAD DE BOCA] y [ESTREÑIMIENTO]. (0.1-1%): [ULCERA GASTRICA], [HEMORRAGIA DIGESTIVA] (0.1% con tramientos de 3 meses y 0.2% con tratamientos de 6 meses), [MELENA].
– Renales: Tratamientos prolongados, sobre todo en pacientes con alteraciones renales previas, pueden producir [SINDROME NEFROTICO], [NEFRITIS INTERSTICIAL] aguda, [NECROSIS TUBULAR RENAL], [VASCULITIS] o estados de hipertensión renal. Puede aparecer edema y retención de sodio. Puede existir retención hídrica, que raramente puede dar lugar a una insuficiencia cardiaca. Otro efecto adverso grave es la hiperpotasemia (especialmente en pacientes que reciben suplementos de este catión o están en tratamiento con diuréticos ahorradores de K+ o IECA, con insuficiencia cardiaca, diabetes o mieloma múltiple). Rara vez, [MENORRAGIA].
– Hipersensibilidad/Dermatológicas: Las más frecuentes son las de origen pseudoalérgico como rinorrea, vasodilatación facial y asma. Estas últimas pueden ser provocadas por cualquier AINE y ser cruzadas entre ellos, mientras que las alérgicas sólo se producen por grupos específicos y no son cruzadas con otros AINE.
(1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. (0.1-1%): [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [URTICARIA]. Excepcionalmente, se han observado reacciones cutáneas graves y otras reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir [ANAFILAXIA], [ANAFILAXIA] y [ANGIOEDEMA]. En estos casos, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente
(0.1-0.01%): [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [ALOPECIA]. (<0.01%): Pseudoporfiria.
– Sistema nervioso: (>10%): [INSOMNIO]. (1-10%): [CEFALEA], [VERTIGO], [SOMNOLENCIA]. (<0.1%): [CONFUSION].
– Respiratorio: (0.1-1%): [DISNEA]. (<0.01%): [NEUMONIA INTERSTICIAL].
– Hematológicas: (0.01-0.1%): [TROMBOPENIA].
– Hepatobiliares: (<0.1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (<0.01%): [ICTERICIA], [HEPATITIS AGUDA].
– Cardiovasculares: Parece existir una mayor predisposición por parte de los pacientes con hipertensión o trastornos renales a sufrir retención hídrica. Podría aparecer hipertensión o insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes ancianos). Ocasionalmente se ha producido [EDEMA MALEOLAR].
– Organos de los sentidos: (1-10%): [TINNITUS], [TRASTORNOS DE LA VISION].
– General: (0.1-1%): [ASTENIA].

Sobredosis

No existe un antídoto específico. Se recomienda el lavado gástrico seguido de la administración oral de hasta 60 g de carbón activo, en dosis divididas, con terapia adecuada de soporte. Nabumetona no es dializable.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2006.