Acción y mecanismo

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.
Su eficacia en estados de ansiedad es similar al de otras benzodiazepinas. También se utiliza en el síndrome de abstinencia alcohólica.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad im es prácticamente total. Cuando se administra en forma oral, se descarboxila rápidamente a pH ácido del estómago, dando lugar a N-desmetildiazepam (nordiazepam) que es rápidamente absorbido, con una biodisponibilidad oral del 50%. El N-desmetildiazepam es el principal metabolito activo del diazepam, su Tmax=1 h. Una gran parte del clorazepato (> 80%) se transforma en N-desmetildiazepam del que depende mayoritariamente el efecto farmacológico. La duración de la acción es de al menos 6 h.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas del N-desmetildiazepam es del 98%, con un Vd de 0.45 L/kg (adultos), 1.24L/kg (ancianos) y 1.52 kg/L (obesos)
– Metabolismo: El clorazepato inalterado y el N-desmetildiazepam se metabolizan en el hígado a derivados conjugados de oxacepam, sin actividad farmacológica.
– Eliminación: Se eliminan mayoritariamente por la orina en forma de derivados conjugados. La semivida de eliminación del N-desmetildiazepam es de 40-60 h (rango 40-96 h), disminuye en pacientes fumadores (30 h).
No es dializable.

Indicaciones

– [ANSIEDAD]: Estados de ansiedad, aislados o asociados a una afección orgánica, con o sin insomnio.
– Estados depresivos con componente ansioso, desde la inquietud a la angustia.
– Trastornos del comportamiento debidos a la ansiedad: irritabilidad y trastornos del carácter, hiperemotividad y conflictos afectivos.
– Distonías neurovegetativas de intensidad moderada.
– Ansiedad ligada a una intervención quirúrgica.
– [INSOMNIO].
– [SINDROME DE ABSTINENCIA ALCOHOLICA].
Las formas parenterales están indicadas en casos de urgencia.

Posología

Vía oral , Adultos:
* Ansiedad: 5-15 mg/6-12 h ó 15 mg/24 h, al acostarse. Rango: 30-60 mg/día, habitual: 30 mg/día, en varias dosis.
* Síndrome de abstinencia alcohólica: Día 1: inicial 30 mg, después 30-60 mg en varias dosis a lo largo del día. Día 2: 45- 90 mg/día, en varias dosis. Día 3: 22.5-45 mg/día, en varias dosis. Día 4: 15- 30 mg/día, en varias dosis. Día 5 y posteriores: 7.5- 15 mg/día, en varias dosis hasta estabilidad del paciente.
Ancianos, insuficiencia renal y/o hepática: Mitad de la dosis del adulto. 7.5-15 mg/día, en varias dosis (ansiedad), en una toma antes de acostarse (insomnio).
Niños: Sólo en casos excepcionales: 0,5 mg/kg/día, en 1-3 tomas. Dosis mínima: 0,2 mg/kg/día. Dosis máxima: 1-2 mg/kg/día. Las dosis medias orientativas son: 2 a 5 años: 2 sobres diarios. 5 a 10 años: de 2 a 4 sobres diarios. 10 a 15 años: de 4 a 6 sobres diarios.
– Vía im ó iv. Adultos:
* Agitación psicomotriz, confusión o agresividad: 20-200 mg/día (vía im o iv), seguido de terapia oral.
* Premedicaciones: 20- 50 mg/día, un cuarto de hora a media hora antes de la intervención (iv) o de media hora a una hora antes de la intervención (im).
* Alcoholismo (predilirio, delirium tremens): 50-100 mg cada 3 ó 4 horas, debe disminuirse la dosis a la mitad después de 2 ó 3 días, después de 5 días de tratamiento, seguir con 150-300 mg/día (oral).
* Tétanos: tétanos benigno, que no requiere traqueotomía: de 120 a 500 mg/día (vía iv). Tétanos maligno, que requiere traqueotomía y ventilación asistida: de 500 a 2000 mg/día (vía iv).
– Normas para la correcta administración:
Sobres: Disolver en una pequeña cantidad de agua y tomar inmediatamente.
Parenteral: IM profunda o IV directa, la inyección debe ser lenta y en una gran vena. La solución inyectable debe prepararse utilizando el disolvente que acompaña al vial y debe ser inyectada inmediatamente (no admite conservación).
Evitar las mezclas en la misma jeringa. Es necesario disponer de equipo de reanimación respiratoria.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– Insuficiencia hepática: severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de potasio. Para conocer el contenido exacto en potasio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en potasio inferior a 1 mmol/dosis (39 mg/dosis) se considerarán exentas en potasio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de potasio superiores a 1 mmol/dosis (39 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o con dietas pobres en potasio.
* Las formas farmacéuticas intravenosas con concentraciones en potasio superiores a 30 mmol/l (1170 mg/l) pueden producir dolor en el lugar de la inyección.

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o [ENCEFALOPATIA]. Los pacientes con hepática leve o moderada, pueden responder a dosis menores.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física, más frecuente en drogodependientes. .
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se aconseja comenzar con dosis más bajas.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: después de un uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia.
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, más acentuados. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que es recomendable disminuir la dosis de forma gradual. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
-[PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento es para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad (8-12 semanas) y/o el insomnio (2-4 semanas).
– Tome el medicamento justo antes de acostarse (en caso de insomnio). Si se despierta, no tome una segunda dosis en una misma noche.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– El tabaco puede disminuir la acción de este medicamento.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción después de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 8-12 semanas incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación. Si hay que prolongar el tratamiento, se hará durante períodos limitados, con reevaluaciones repetidas del estado del paciente.
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja eficaz para prevenir el desarrollo de ataxia o sedación excesiva, no superándose nunca la dosis máxima establecida para cada fármaco.

Interacciones

– Alcohol etílico y otros depresores centrales: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Anticonceptivos orales (estrógenos): hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, lorazepam) en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Betabloqueantes (metoprolol, propranolol): hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam, diazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Cimetidina/disulfiram: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fluvoxamina: hay algún estudio con otras benzodiazepinas (bromazepam) en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del metabolismo de clorazepato, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.
– Valproico: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina y gamma-glutamiltransferasa (GGT).

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre animales no han registrado efectos teratógenos. Otras benzodiazepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

Se ignora si el clorazepato se excreta con la leche materna, no obstante, la mayoría de las benzodiazepinas sí se excretan. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. Se recomienda especial control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] residual al día siguiente, [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [ACATISIA], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementa con la dosis) y puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso.
– Musculo-esqueléticas: (1-10%): [MIASTENIA].
– Cardiovascular: Rara vez, [HIPOTENSION].
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA], empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Oculares: [DIPLOPIA], [VISION BORROSA].
– Generales: (1-10%): [ASTENIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], [ANOREXIA], [SEQUEDAD DE BOCA].
– Se han observado alteraciones de la pruebas de función hepática con aumento de bilirrubina, fosfata alcalina, y transaminasas.

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o en epilepsia, debe tenerse especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que dicha asociación de fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones.
– La diuresis forzada y la hemodiálisis no son eficaces.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2008.