Acción y mecanismo

Antidepresivo tricíclico derivado de la dibenzazepina. Actúa bloqueando la recaptación de neurotransmisores por la membrana neuronal, con lo que se potencian los efectos de éstos últimos. Presenta actividad anticolinérgica que puede ser aprovechable para el tratamiento de ciertas patologías (enuresis…), o ser la causa de muchos de sus efectos secundarios. Produce ligera sedación tanto en personas sanas como en deprimidas.

Farmacocinética

Vía oral, im, iv: La absorción oral es rápida y total. Sufre extenso metabolismo de primer paso, dando lugar a la desmetilimipramina, con actividad farmacológica. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 97%. La clomipramina y la desmetilclomipramina se metabolizan en el hígado, la ruta metabólica incluye hidroxilación y N-oxidación. La clomipramina se elimina por orina en forma metabolizada en su mayoría, se encuentra también parte libre y parte conjugada. Su semivida de eliminación es de 21 h.

Indicaciones

– Adultos: [DEPRESION], [TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO], [FOBIAS], crisis de [ANGUSTIA] (panic attacks). Tratamiento coadyuvante en el síndrome de [NARCOLEPSIA] con crisis de [CATAPLEJIA].
– Niños: Trastorno obsesivo-compulsivo. [ENURESIS NOCTURNA]a partir de 5 años y tras excluir la posibilidad de causas orgánicas.

Posología

– Adultos:
* Depresión, estados obsesivos, fobias:.
Vía oral: inicialmente, 25 mg/12 h o bién 37.5 mg/24 h preferentemente a la hora de acostarse (1/2 comprimido de liberación sostenida).. Después de 2 semanas, se podrá aumentar la dosis diaria en 25-37,5 mg cada 2-3 días, en función de la respuesta clínica, hasta obtención de la respuesta terapéutica o hasta un máximo de 250 mg/día. Una vez obtenida mejoría reducir hasta dosis de mantenimiento de 50-100 mg/24 h, o bien 75 mg (liberación sostenida).
Vía im: 25-50 mg/día, aumentando 25 mg/día hasta 100-150 mg/día. Una vez alcanzada la mejoría, reducir el nº de inyecciones instaurando tratamiento oral de mantenimiento.
Infusión iv (al inicio del tratamiento si no es posible la vía oral): 50-75 mg en 250-500 ml de solución isotónica salina o glucosada durante 1,5-3 h. Se recomienda la perfusión por la mañana y continuar tan pronto como sea posible con tratamiento oral (50 mg orales equivalen a 25 mg parenterales).
* Cataplejía asociada a narcolepsia, oral: inicialmente, 10 mg/día, incrementar gradualmente has respuesta satisfactoria (10-75 mg/día).
* Crisis de angustia, oral: inicialmente, 10 mg posiblemente asociados a benzadiazepina. Posteriormente aumentar la dosis hasta 25-100 mg/día (dosis máxima: 150 mg/día) al tiempo que se suprime gradualmente la benzodiazepina. No interrumpir el tratamiento antes de 6 meses, durante los cuales se irá reduciendo lentamente la dosis.
– Ancianos. oral: inicialmente 10 mg/día, aumentando gradualmente la dosis en los 10 días siguientes a un nivel óptimo de mantenimiento de 30-50 mg/día.
Niños mayores de 5 años:
* Enuresis nocturna: 10 mg al día y aumentar gradualmente durante los 10 días siguientes hasta alcanzar la dosis de 20 mg diarios en niños de 5-7 años; de 20-50 mg en niños de 8-14 años, y de 50 mg para mayores de 14 años. No se dispone de experiencia en niños menores de 5 años.
– Normas para la correcta administración: La administración de una única dosis diaria se hará, de preferencia, por la noche. Se aconseja administrar las formas orales conjuntamente con alguna comida. Los comprimidos laqueados ranurados (liberación prolongada) deben tragarse enteros, aunque se pueden partir por la mitad, para permitir el ajuste de la dosis a las necesidades individuales, no deberán masticarse.
En enuresis nocturna las grageas se tomarán una sola vez después de cenar; pero los niños que miccionan en la cama a horas tempranas de la noche deberán ingerir previamente una parte de la dosis (a las 4 de la tarde). Cuando se haya conseguido la respuesta deseada, se proseguirá el tratamiento (durante 1-3 meses) reduciendo gradualmente la dosis.

Contraindicaciones

Alergia a clomipramina o [ALERGIA A ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS]: Hay riesgo de sensibilidad cruzada con otras dibenzozepinas (amitriptilina, imipramina, nortriptilina, trimipramina).
-[POSTINFARTO DE MIOCARDIO]: periodo de recuperación tras infarto agudo de miocardiao, ante el riesgo de producir bloqueo cardiaco.
– Uso simultáneo con IMAOs (riesgo de crisis hipertensivas, convulsiones graves e incluso muerte).
– Síndrome de QT largo congénito.

Precauciones

– Alteraciones cardiovasculares [ANGINA DE PECHO], [ARRITMIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA]: aumenta el riesgo de arritmias, bloqueo cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, sobre todo a dosis altas.
– [EPILEPSIA]: puede disminuir el umbral convulsivo.
– [ESQUIZOFRENIA], [PSICOSIS]: puede aumentar el riesgo de alteraciones psicóticas. Los delirios paranoides, con o sin hostilidad asociada, pueden agravarse.
– [ANGUSTIA]: Muchos pacientes con trastornos de angustia experimentan una intensificación de los síntomas de ansiedad al principio del tratamiento con clomipramina. Es más pronunciado durante los primeros días de la medicación y generalmente suele remitir en el plazo de dos semanas.
– [TRASTORNOS BIPOLARES]: En la psicosis maniaco-depresiva, los pacientes deprimidos pueden experimentar un cambio a la fase maníaca.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], , [HIPERTROFIA PROSTATICA] o [UROPATIA OBSTRUCTIVA]: debido a los efectos anticolinérgicos puede aumentar la presión intraocular o la retención urinaria debido a sus efectos anticolinérgicos, agravando así la enfermedad.
– [ESTREÑIMIENTO]: Se debe tener cuidado en pacientes con estreñimiento crónico. Los antidepresivos tricíclicos pueden causar íleo paralítico, particularmente en ancianos y en los pacientes confinados en cama.
– [HIPERTIROIDISMO]: debido al riesgo de toxicidad cardiovascular.
– Tumores de la médula suprarrenal (p. ej. [FEOCROMOCITOMA], [NEUROBLASTOMA]: podría provocar una crisis hipertensiva.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático. En pacientes con insuficiencia hepática grave hay riesgo de crisis hipertensivas.
– En algunos casos se han descrito aumentos o disminuciones de los niveles de glucosa con la administración de antidepresivos tricíclicos.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– [SINDROME SEROTONINERGICO]: Hay riesgo de Síndrome Serotoninérgico, con síntomas como hiperpirexia, mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma, al administrar la clomipramina conjuntamente con fármacos serotoninérgicos, como por ejemplo ISRSs, ISRSNas, antidepresivos tricíclicos o litio. Se aconseja un periodo de lavado de dos o tres semanas antes y después del tratamiento con fluoxetina
– Tratamiento de electrochoque: La administración simultánea de clomipramina y tratamiento de electrochoque puede aumentar los riesgos del tratamiento. Este tratamiento deberá limitarse a pacientes en los que sea indispensable.
– [CIRUGIA]: Si es posible, suspender el tratamiento unos días antes de una intervención quirúrgica. El anestesista deberá ser informado que el paciente esta siendo tratado con clomipramina, ya que la anestesia puede incrementar el riesgo de hipotensión y arritmias.
– Se han comunicado casos de hiperpirexia al administrar antidepresivos tricíclicos con fármacos anticolinérgicos o neurolépticos, particularmente en tiempo caluroso.
– [TENDENCIAS SUICIDAS]: El riesgo de suicidio puede aumentar en los primeros estadíos de la recuperación. Los pacientes con historia de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presenten un grado significativo de ideación suicida previo al comienzo del tratamiento, presentan mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, especialmente si son menores de 25 años de edad. Por lo tanto, se debe supervisar estrechamente a los pacientes durante el tratamiento, particularmente a aquéllos de alto riesgo, especialmente en las fases iniciales del tratamiento y después de cambios en la dosis.
– [SINDROME DE QT LARGO]: Dosis superiores a las terapéuticas aconsejadas o a concentraciones plasmáticas de clomipramina superiores a las terapéuticas, puede existir un riesgo de prolongación del QTc y de torsades de pointes. Es improbable que de lugar a torsade de pointes cuando se utilizan a las dosis recomendadas y en pacientes sin otros factores de riesgo (como por ejemplo utilización de otros fármacos prolongadores del intervalo QT, bradicardia, desequilibrio electrolítico -Ej hipocalemia-, síndrome de QT largo congénito, uso concomitante con fármacos inhibidores de su metabolismo).

Advertencias/consejos

Se debe iniciar la terapia con dosis
bajas y aumentarlas gradualmente. Se puede precisar entre 2 y 4
semanas para alcanzar una respuesta clínica significativa. En
caso de anestesia general, es aconsejable interrumpir el
tratamiento 1-2 días antes de la intervención.

Interacciones

– Ademetionina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con presencia de ansiedad, confusión y agitación, por posible síndrome serotonínico. No se ha establecido el mecanismo.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado una potenciación de la toxicidad con una mayor alteración psicomotora.
– Anticolinérgicos: puede darse una potenciación de la acción y/o toxicidad por adición de sus efectos anticolinérgicos.
– Antidepresivos IMAO (moclobemida, tranilcipromina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por posible efecto sinérgico sobre la concentración sináptica de serotonina. Evitar su administración simultánea en las dos semanas posteriores a la finalización del tratamiento con estos agentes.
– Antihipertensivos (guanetidina, metildopa): hay estudios con otros antidepresivos tricíclicos en los que se ha registrado disminución del efecto antihipertensivo por inhibición de sus mecanismos de transporte.
– Antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos): hay estudios con otros antidepresivos tricíclicos en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antidepresivo, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Baclofeno: hay un estudio con amitriptilina en el que se ha registrado potenciación de la acción y/o toxicidad de baclofeno, con riesgo de atonía muscular e incapacidad motriz. No se ha establecido el mecanismo.
– Barbitúricos: hay estudios con otros antidepresivos tricíclicos en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de antidepresivo con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Carbamazepina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clomipramina con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Diazepam: hay algún estudio con otros antidepresivos tricíclicos en el que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad con deterioro de la alerta mental, por posible adición de sus efectos sedantes.
– Enalaprilo: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de clomipramina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Estrógenos: hay estudios con otros antidepresivos tricíclicos (imipramina) en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antidepresivo con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fluoxetina, Fluvoxamina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clomipramina, con potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Riesgo de prologanción del intervalo QT y aparición de torsade de pointes. Se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Levodopa: hay estudios con otros antidepresivos en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad del antidepresivo, con aparición de hipertensión, por adición de sus efectos elevadores sobre los niveles de neurotransmisores vasopresores.
– Linezolid: Posible aparición de un síndrome serotonérgico. Se recomienda evitar la asociación.
– Morfina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de morfina y potenciación de su efecto.
– Simpaticomiméticos de acción directa: hay estudios con otros antidepresivos en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por posible bloqueo de la recaptación de adrenalina de las terminaciones presinápticas.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de antidepresivo, por posible inducción de su metabolismo hepático debido a la presencia de hidrocarburos policíclicos en el tabaco, aunque parece carecer de importancia clínica.
– Valproico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clomipramina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Zumo de pomelo: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clomipramina, con posible potenciación de su toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
La clomipramina puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina. Reducción (biológica) de adrenalina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales, utilizando dosis muy superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos, aunque si se ha registrado débiles efectos fetotóxicos y embriotóxicos inespecíficos. No hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en humanos, no obstante se han descrito casos aislados de síndrome de abstinencia neonatal (temblores, convulsiones, hipertonía, hipotonía, taquipnea, acidosis respiratoria, cianosis, dificultades en la alimentación, hipotermia, letargia y diaforesis) con el uso de clomipramina durante el parto. Con el uso de antidepresivos tricíclicos justo antes del parto, se han descrito problemas cardíacos, irritabilidad, distress respiratorio, espasmos musculares, crisis convulsivas y retención urinaria en los recién nacidos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

La clomipramina se excreta con la leche materna. Aunque no se han detectado efectos adversos en el único caso estudiado hasta la fecha, no se debe descartar la posibilidad de efectos adversos en el lactante (en especial sobre el SNC a largo plazo). La Academia Americana de Pediatría considera el uso precautorio de clomipramina compatible con la lactancia materna, no obstante, el fabricante contraindica su uso en madres lactantes.

Niños

La seguridad y la eficacia del uso de clomipramina en niños menores de 5 años no han sido establecidas. Los niños son más sensibles a la sobredosificación aguda que puede ser grave y potencialmente mortal. Al aumentar la dosificación en niños aumenta el riesgo de efectos adversos tales como alteraciones en el electrocardiograma, nerviosismo, trastornos del sueño, cansancio, sin que se potencie necesariamente el efecto terapéutico. Uso aceptado para el tratamiento de la enuresis en niños. Uso aceptado en niños mayores de 5 años, recomendándose una reducción de la dosificación incluso en adolescentes ya que éstos también pueden mostrarse más sensibles a la dosis. Se recomienda especial control clínico durante el tratamiento.

Ancianos

El uso de clomipramina no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes geriátricos, no obstante, no se han registrado diferencias significativas en los casos estudiados hasta la fecha. Los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos tales como retención urinaria (especialmente en hombres mayores con hipertrofia prostática), delirio anticolinérgico, hipotensión y sedación. Estos efectos pueden dar lugar a un aumento de la ansiedad conduciendo posiblemente a un aumento innecesario de la dosis. Si además existe enfermedad cardiovascular, aumenta el riesgo de problemas en la conducción, arritmias, taquicardia, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio. Los ancianos presentan enlentecimiento del metabolismo y/o de la excreción de clomipramina. Se recomienda una reducción de la dosificación e incrementar la dosis más gradualmente, así como un especial control clínico.

Efectos sobre la conducción

Los antidepresivos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de clomipramina son, en general, frecuentes, moderadamente importantes y en algunos casos graves. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y autónomo. Las reacciones adversas más características son:
-Frecuentemente (10-25%): sedación y efectos anticolinérgicos:sequedad de boca, estreñimiento que ocasionalmente puede inducir
un íleo paralítico, retención urinaria, visión borrosa, trastornos de la acomodación, glaucoma e hipertermia, aumento de peso (18%), fallo en la eyaculación, impotencia.
-Ocasionalmente (1-9%): somnolencia; hipotensión ortostática y taquicardia especialmente en ancianos, arritmia cardiaca, depresión miocárdica, cambios en el ECG (prolongación en los intervalos QT y QRS); erupciones exantemáticas, leucopenia, agranulocitosis, ictericia colestática.
-Raramente (<1%): confusión especialmente en ancianos, reducción de la concentración, alucinaciones, pesadillas, manía, parestesia, cefalea, neuropatía periférica, ataxia, temblor, convulsiones, tinnitus, estomatitis, náuseas, vómitos, alteraciones del gusto (sabor agrio o metálico), reacciones de fotosensibilidad, disartria, conjuntivitis, anisocoria, mialgia, galactorrea, impotencia sexual, pérdidas menstruales.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de convulsiones,
fiebre con sudoración, hipertensión o hipotensión, dificultad en la respiración, pérdida de control vesical o rigidez muscular grave.