Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-2)]. La cimetidina actúa como un antagonista específico, competitivo y reversible, de los receptores de histamina H2, situados en las células parietales gástricas. Estos receptores al ser estimulados, van a activar una adenilatociclasa, produciendo un aumento de los niveles de AMPc, que por un mecanismo en cascada, en la que interviene la fosforilación de distintas proteínas, activa a la bomba de protones y por tanto, a la secreción ácida gástrica. También reduce la producción de pepsina. Por su parte estimula los mecanismos de defensa, aumentando la producción de moco y de bicarbonato, la cantidad de glucoproteína del moco, el flujo sanguíneo de la mucosa, la regeneración de las células del epitelio gástrico y la síntesis endógena de prostaglandinas.
Son antagonistas muy específicos y no afectan a los receptores H1 ni presentan efectos anticolinérgicos.
La cimetidina inhibe la secreción gástrica basal, la estimulada por cafeína, histamina, gastrina, agonistas colinérgicos, alimentos, insulina y la secreción nocturna. Ni afecta al vaciado gástrico ni a la presión del esfínter esofágico inferior.
La cimetidina presenta una potencia de 4-12 veces menor que ranitidina, ebrotidina o nizatidina, y de 40-60 veces menor que famotidina, aunque esta diferencia tan amplia no implica ningún beneficio terapéutico, sino sólo la necesidad de una dosis mayor.

Farmacocinética

Vía oral, intravenosa, intramuscular:
– Absorción: La biodisponibilidad media es del 60-80% por vía oral. Por vía intramuscular se logra una biodisponibilidad del 90-100%, comparada con la vía intravenosa. Sufre un ligero efecto de primer paso hepático. La cimetidina se absorbe rápidamente tras su administración oral, obteniéndose una Cmax de 0,7-3,2 mcg/ml al administrar dosis orales de 300 mg o parenterales de 3,5-7,5 mg. La Cmax se alcanza aproximadamente al cabo de 45-90 minutos de su administración oral en ayunas y de unos 15 minutos tras su administración intramuscular. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas están entre 0,5-1,0 mcg/ml. El tiempo necesario para que aparezcan las acciones es de 15-60 minutos por vía oral y de unos 30 minutos por vía intravenosa. La duración de los efectos es de unas 4-5 horas (acción basal) o de 6-8 horas (acción nocturna).
Alimentos: La administración simultánea de cimetidina con alimentos retrasa ligeramente la absorción de la cimetidina (unas 2 horas) pero no produce cambios significativos en dicha absorción.
– Distribución: Presenta un grado de unión a proteínas plasmáticas bajo (13-25%). Además se distribuye ampliamente por todo el organismo, atravesando también la barrera hematoencefálica, la placenta y accediendo a la leche. Tiene un volumen de distribución de 0,8-1,2 l/kg.
– Metabolismo: Tras la administración de una dosis oral, alrededor del 30-40% de la dosis se metaboliza en el hígado, mientras que si se administra por vía parenteral, lo hace un 20% sólo. El metabolismo hepático da lugar a distintos metabolitos, entre los que destaca el sulfóxido (10-20%) y la 5-hidroximetil-cimetidina.
– Eliminación: La cimetidina se elimina fundamentalmente por vía renal, aunque la eliminación hepática es también importante, sobre todo cuando se administra por vía oral. Sólo un 10% se elimina por heces. Cuando administramos la cimetidina por vía oral, se obtiene el 48% de la dosis inalterada en orina, mientras que si lo hacemos por vía parenteral de cimetidina, se obtiene el 80-90% de la dosis en orina a las 24 horas, de la que el 50-73% se aísla como cimetidina inalterada. El aclaramiento renal oscila entre 293-486 ml/minuto, siendo de 2-3 veces el de la creatinina, lo que indica la existencia de un fenómeno de secreción tubular. Tiene una semivida plasmática de 1,5-2,3 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal. Como la cimetidina se elimina fundamentalmente por vía renal, la semivida de eliminación puede verse aumentada en caso de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-60 ml/minuto) la semivida de eliminación es de unas 2,9 horas; en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor de 30 ml/minuto) es de 3,7 horas; en pacientes anéfricos es de unas 5 horas. Puede ser necesario realizar un reajuste posológico.
Tras la realización de una hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas disminuyeron menos del 20%, por lo que no es necesario normalmente repetir las dosis.
– Insuficiencia hepática. La cimetidina presenta una eliminación importante por vía hepática, por lo que en caso de insuficiencia hepática, y más si ésta se acompaña con insuficiencia renal, puede ser necesario un reajuste posológico.
– Niños. En neonatos existe una disminución de la secreción tubular. Por otra parte, en niños menores de 16 años aparece un incremento del aclaramiento plasmático, aunque no se han realizado demasiados estudios que lo demuestren.
– Ancianos. En ancianos, la eliminación de la cimetidina y su volumen de distribución se encuentran disminuidos. Sin embargo, la seguridad y eficacia en estos pacientes parece ser similar que en adultos, por lo que no suele ser necesario un reajuste posológico. Sin embargo, se debe de tener en cuenta que en este grupo de edad es más frecuente que se produzca insuficiencia renal o hepática.

Indicaciones

– [HIPERACIDEZ GASTRICA]. Alivio sintomático de las molestias leves o moderadas relacionadas con hiperacidez, tales como ardor, acidez o digestiones pesadas.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, oral:

* Hiperacidez gástrica: Se deben administrar 200 mg cuando aparezcan las molestias. Si no remiten en una hora, se puede administrar una segunda dosis. La dosis máxima es de 400 mg/24 horas. La duración máxima del tratamiento es de una semana.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Comprimidos, sobres, solución: La cimetidina se puede administrar en una única dosis antes de acostarse o bien en dos dosis, una por la mañana después del desayuno y otra antes de acostarse. En aquellos pacientes en los que haya que administrar 1,6 g diarios, se fragmentará la dosis en 4 tomas de 400 mg, después de las comidas.
Cuando se utiliza la cimetidina en niños, se recomienda dividir la dosis en 4-6 tomas diarias, cada 4-6 horas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la cimetidina, a cualquier antihistamínico H2 o a cualquier otro de los componentes de este medicamento. Se han descrito casos de hipersensibilidad cruzada entre los distintos fármacos antihistamínicos H2, por lo que no deben utilizarse en pacientes que hayan descrito hipersensibilidad a cualquiera de ellos.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Debido a que la eliminación renal es el principal mecanismo de eliminación de la cimetidina, especialmente cuando se administra por vía parenteral, la insuficiencia renal puede hacer que disminuya el aclaramiento de la misma, dando lugar a una acumulación. Pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr mayor de 50 ml/minuto), o con cualquier tipo de insuficiencia, pero que reciban dosis diarias menores a 600 mg/24 horas, no precisan un reajuste posológico. En el resto de los pacientes, se deberá realizar un reajuste según se indica en la posología (Véase Posología).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La cimetidina presenta también una eliminación importante por el hígado, por lo que en caso de una insuficiencia hepática, puede verse disminuido el aclaramiento. En pacientes con insuficiencia hepática severa, se recomienda no sobrepasar las dosis de 600 mg/24 horas.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. La cimetidina podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.
– Pacientes en tratamiento con warfarina, teofilina o fenitoína (Véase interacciones).
– Estados confusionales. Se han descrito casos de estados confusionales en pacientes mayores de 50 años o en aquellos con insuficiencia hepática, renal o en pacientes en estado crítico. Estos estados son más frecuentes en aquellos pacientes tratados con cimetidina parenteral. Aparecen a los 2-3 días de iniciar la terapia, son reversibles, leves y suelen desaparecer a los 3-4 días de suspender el tratamiento.
– Reacciones de hipersensibilidad. En el caso de que aparezcan reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por broncoespasmo, eosinofilia, edema de laringe, se debe suspender la administración de cimetidina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aspartamo como excipiente, por lo que debe ser tenido en cuenta por las personas afectadas de [FENILCETONURIA]. 100 mg de aspartamo corresponden a 56,13 mg de fenilalanina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento debe seguirse por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Se debe avisar al médico de cualquier medicamento que esté tomando el paciente, sobre todo en el caso de antiepilépticos, anticoagulantes orales o teofilina.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.

Interacciones

La cimetidina es un inhibidor del sistema enzimático P-450, implicado en el metabolismo hepático de ciertos fármacos. Debido a este mecanismo puede aumentar los niveles plasmáticos y, por tanto, provocar un probable aumento de la acción y/o toxicidad de los siguientes fármacos:
– Alcohol etílico, alfentanilo, analgésicos narcóticos (metadona, morfina, petidina), antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipino, verapamilo), antiarrítmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina), antibióticos quinolónicos (ciprofloxacina, pefloxacina), antidiabéticos orales (glibenclamida, glipizida, tolbutamida), anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina), antidepresivos (amitripitilina, desipramina, doxepina, mirtazapina, paroxetina, sertralina), antiinflamatorios no esteroídicos (azapropazona, flurbiprofeno), antivirales (aciclovir, valaciclovir, zalcitabina, zidovudina), cloroquina, benzodiazepinas con metabolismo hepático (alprazolam, clordiazepóxido, diazepam, triazolam), betabloqueantes con metabolismo hepático (metoprolol, propranolol), bupivacaína, cafeína, carbamazepina, carmustina, cisaprida, clometiazol, clozapina, dapsona, eritromicina, estradiol, fenitoína, fenotiazinas (clorpromazina), fentanilo, fluorouracilo, furosemida, hidralazina, hidroxizina, lidocaína, mebendazol, metronidazol, moclobemida, pentoxifilina, quinina, sildenafilo, suxametonio, tacrina, teofilina, teofilinato de colina, aminofilina, tetraciclina, tinidazol, triamtereno, urapidilo, venlafaxina.
– Antiácidos (algeldrato, fosfato aluminio, hidróxido magnesio): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de la absorción oral de cimetidina por modificaciones del pH gástrico.
– Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, terbinafina): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución del efecto antifúngico por reducción de su absorción debido al incremento del pH gástrico provocado por la cimetidina.
– Barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución del efecto de la cimetidina por inducción de su metabolismo.
– Vitamina B12 (cianocobalamina): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de su absorción oral, debido al aumento del pH gástrico.
– Ciclosporina: hay estudios en los que se ha registrado un posible incremento de su toxicidad por inhibición de su secreción tubular.
– Metformina. En pacientes tratados con ambos medicamentos se apreció un aumento de la concentración plasmática de metformina de hasta el 81%, con un incremento del AUC del 50% y una disminución del CL del 27%. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica. Parece ser que esta acumulación se debe a una competencia entre la cimetidina y la metformina por su secreción tubular renal. Se aconseja evitar dicha asociación.
– Cloranfenicol: hay algún estudio en el que se ha registrado una posible potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con riesgo de anemia aplásica.
– Digoxina: hay estudios en los que se ha registrado una posible inhibición de su efecto por reducción de su absorción oral, debido a la elevación del pH gástrico.
– Dobutamina: hay estudios en los que se ha registrado posibilidad de incrementar la acción y/o toxicidad, con riesgo de crisis hipertensivas.
– Indometacina: hay estudios en los que se ha registrado un incremento en su absorción oral, con posible riesgo de toxicidad, debido al aumento del pH gástrico, que mejora su absorción.
– Levotiroxina: hay algún estudio en el que se ha registrado una posible disminución de su absorción oral.
– Melfalan: hay un estudio en el que se ha registrado una posible disminución de sus niveles plasmáticos.
– Nicotina: hay algún estudio en el que se ha registrado una posible disminución en el aclaramiento de la nicotina.
– Propantelina, bromuro: hay estudios en los que se ha registrado una posible inhibición del efecto de la cimetidina.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del efecto antiulceroso, por posible inducción del metabolismo hepático de cimetidina debido a los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco.

Análisis clínicos

– Creatinina. Aumento en sangre.
– Fosfatasa alcalina. Aumento en sangre.
– Glucosa. Disminución fisiológica en sangre.
– Prolactina. Aumento fisiológico.
– Tiempo de protrombina. Aumento fisiológico.
– Transaminasas (GOT, GPT). Aumento en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios en animales, utilizando dosis hasta 40 veces superiores a las humanas, no se ha detectado ningún efecto adverso para la madre o para el feto. No se han realizado ensayos adecuados y bien controlados en humanos. La cimetidina atraviesa la placenta. No se recomienda por lo tanto su utilización, salvo en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

La cimetidina es excretada por la leche, aunque se desconoce los efectos que podría tener sobre el lactante. Se recomienda evitar su utilización o suspender la lactancia materna.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la cimetidina en niños menores de 16 años, por lo que no se recomienda su utilización a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en ancianos es más frecuente la insuficiencia renal y hepática, y también es más frecuente que se produzcan síntomas confusionales (Véase precauciones).

Reacciones adversas

Normalmente, la cimetidina suele ser bien tolerada. Sus reacciones adversas son leves y aparecen en muy raras ocasiones.
– Gastrointestinales: Es rara (<0.1%) la aparición de [DIARREA]. Mucho más rara (<0.1%) es la aparición de [PANCREATITIS].
– Hepáticas: Es infrecuente (0.1-1.0%) la presencia de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Mucho más rara (<0.1%) es la aparición de [HEPATITIS], [COLESTASIS]. También se ha descrito un caso de [NECROSIS HEPATICA].
– Cardiovasculares: Son muy raras (<0.1%) la aparición de [BRADICARDIA SINUSAL], [TAQUICARDIA] o [BLOQUEO CARDIACO], que suelen estar más asociadas a la administración intravenosa en bolus, sobre todo cuando se hace rápidamente. La bradicardia suele desaparecer a las 24 horas de la suspensión de la administración de cimetidina.
– Neurológicas/psicológicas: Es infrecuente (0.1-1.0%) que aparezca [DEPRESION]. Mucho más rara (<0.1%) es la presencia de [CONFUSION], [CEFALEA], [VERTIGO], [ALUCINACIONES], [NEUROPATIA PERIFERICA].
– Genitourinarias: Muy rara (<0.1%) es la aparición de [RETENCION URINARIA].
– Osteomusculares: En raras ocasiones (<0.1%) se puede generar [MIALGIA].
– Hematológicas: Se han descrito casos puntuales (<0.1%) de [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSIS], [TROMBOPENIA] y [ANEMIA APLASICA].
– Endocrinas: La cimetidina presenta unos ligeros efectos antiandrogénicos, que se suelen manifestar en muy raras ocasiones (<0.1%) con [GINECOMASTIA], [GALACTORREA] e [IMPOTENCIA SEXUAL]. Ésta última suele estar asociada a pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison tratados con altas dosis de cimetidina durante períodos de tiempo de 12-79 meses o superiores.
– Analíticas: Muy raro (<0.1%) es el [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], que no suele progresar y desaparece al finalizar la terapia, y [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA].
– Alérgicas/dermatológicas: Es común (>1%) la presencia de [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Muchísimo más rara (<0.1%) es la generación de una [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursa con [VASCULITIS], [FIEBRE], [NEFRITIS INTERSTICIAL] e incluso [ANAFILAXIA].

Sobredosis

Síntomas: La ingesta de dosis de 20 g de cimetidina apenas ha dado lugar a un cuadro sintomático. El síntoma más claro fue la depresión respiratoria. Tras la ingesta de dosis de 20-40 g se produjeron síntomas nerviosos graves como incapacidad para reaccionar. A dosis superiores a los 40 g se han producido casos de muertes en adultos.
Tratamiento: El tratamiento será sintomático y de soporte. También se podrá recurrir a inducir el vómito y/o realizar un lavado gástrico, antes de que pasen 2 horas de la ingesta. Puede ser de utilidad la respiración artificial y el uso de beta-bloqueantes para combatir la posible taquicardia.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 46th Edition, 2005.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 50th Edition, 2005.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, cimetidina (Tagamet, Smithkline Beecham, 2000).
– Handbook of injectable drugs. American Society of Health-system Pharmacists. 11th Edition, 2001.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre, 2003.